急性卒中后疲勞生物學機制及相關因素的研究現狀

桂可欣，武倩倩，姜淑瑩，鮑麗娓綜述，張淑巖審校

在我國，腦卒中是嚴重威脅中老年健康的疾病之一，其日益增長的發病率給社會和家庭帶來了沉重負擔。卒中后疲勞(post-stroke fatigue，PSF)是指卒中后自覺疲勞、乏力而影響自主活動的一種感覺[1]，是腦卒中的常見并發癥，可嚴重影響患者肢體功能康復，導致日常生活能力下降，嚴重者會增加患者自殺風險及疾病死亡率[2]。一項分析研究顯示其總體患病率約50%[3]，更有數據顯示約40%的首發缺血性卒中患者在急性期就經歷PSF[2]。卒中后急性期是康復的關鍵時期[4]，因此我們有必要確定急性期PSF可能的機制及危險因素以制定有效的預防措施。目前國內外研究表明PSF發病機制復雜，且有多重致病因素。本文主要對急性PSF的生物學機制、相關影響因素等方面做一綜述。

疲勞通常在許多疾病的急性期均可發生，我們稱之為病理性疲勞，它是一種與先前的運動水平無關的以軀體疲勞為特征的狀態，通常不會因休息而改善[5]。在神經系統疾病中，疲勞的患病率很高，如多發性硬化、帕金森病、系統性紅斑狼瘡、以及主要為神經肌肉受累的肌肉疾病，而在不同的疾病中，疲勞的產生有不同的生物學機制。例如：在系統性紅斑狼瘡患者中，疲勞與腦白質病變有關[6]；在多發性硬化患者中，疲勞與區域性腦萎縮有關[7]；而帕金森患者的疲勞可能與基底神經節和邊緣結構中5-羥色胺能和多巴胺能功能障礙有關[8]。目前相關的研究表明，腦卒中患者疲勞的產生機制與卒中后的炎癥反應有關，也有學者發現疲勞的產生與大腦皮質的運動興奮性減低有關。更有臨床試驗表明急性PSF與缺血性卒中的梗死部位，以及一些血管性臨床因素有相關性。本文進一步的探究急性PSF及生物學機制，尋找其發病的相關因素，以期對卒中后疲勞的預防和治療提供新的線索和思路。

1 PSF的生物學機制

1.1 PSF與卒中后炎癥反應 缺血性卒中由于血管的閉塞導致腦組織缺氧，以及葡萄糖進入，從而中斷ATP的產生。ATP供應不足導致細胞損傷，并且最終導致細胞死亡[9]。死亡或瀕死的神經細胞會釋放一種被稱為損傷相關的分子模式(damage associated molecular patterns,DAMP)的相關分子，它會被腦組織中的先天免疫前哨細胞識別[10]，聯合啟動核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信號級聯反應，誘導前白介素-1β(IL-1β)合成[11]。之后前IL-1β被NLRP3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor pyrin domain containing-3)炎性小體加工為成熟的IL-1β迅速釋放到細胞外空間中，與相鄰細胞膜上的受體白介素-1受體(IL-1R)結合，誘導IL-1β自身的合成及其他炎性細胞因子和趨化因子的合成。炎性細胞因子和趨化因子的產生會引發免疫細胞浸潤到受損腦組織中，這些細胞因子一方面加劇腦組織中的炎性浸潤及腦組織的損傷[12]，另一方面可以改變下丘腦食欲肽分泌神經元的功能，并降低單胺類神經遞質的合成和活性，從而誘導PSF[9]。在Ormstad等[13]的一項細胞因子與卒中后疲勞關系的研究中，作者觀察到卒中后6 m患者的急性IL-1β水平顯著升高，這個發現表明急性缺血性卒中(AIS)急性期高水平的IL-1β可以預測隨后的疲勞，考慮AIS的促炎反應可能是PSF發展的原因。

1.2 PSF與皮質運動興奮性減低 經顱磁刺激(TMS)是一種非侵入性的大腦刺激技術，可對皮質運動的興奮性進行測量[14]。運動皮質上的TMS可引起初級運動皮質(M1區)神經元電活動，進而引起皮質脊髓活動和對側肢體的肌肉收縮。皮質興奮性代表刺激神經軸突的所需的TMS脈沖閾值，也即激活運動皮質區產生電活動的難易程度，興奮性減低表示所需刺激閾值增加，也即更難激活運動皮質區產生電活動。Kuppuswamy等[15]的一項神經生理學測量研究發現，疲勞程度較高的卒中幸存者與疲勞程度低者相比，更難對TMS脈沖產生反應，換句話說，高疲勞與高TMS脈沖閾值有關，而導致高閾值的一個因素是低皮質脊髓興奮性，也就是說高疲勞與低皮質興奮性有關。一篇關于PSF病理生理學的文章中也提到，在卒中后疲勞患者中，與未受影響的肢體相比，受影響的肢體運動速度顯著降低，而在正常機體中，抑制運動皮質的興奮性會導致運動遲緩[16]，因此考慮卒中后疲勞的速度降低可能是由于運動皮質興奮性低引起的[17]。

2 PSF的相關影響因素

2.1 PSF與梗死部位 卒中患者常常指出卒中后的疲勞不同于卒中前經歷過的任何疲勞，因此可以推測疲勞與腦卒中相關，卒中的部位可能是PSF影響因素[18]。在中樞神經系統中，不同的神經結構受損后臨床特點不同。早在2000年，就有學者研究過慢性疲勞綜合征與基底神經節的關系，隨后陸續有一些臨床研究報道卒中后疲勞與卒中部位存在相關性，特別是基底神經節病變，幕下梗死(尤其是腦干病變)相比于其他部位梗死患者更容易出現PSF。然而目前關于PSF與卒中部位的相關性存在爭議，Gillian等[19]進行的一項隊列研究發現PSF與缺血性腦卒中的梗死部位以及梗死面積均無明顯相關性。上述研究結果截然不同，可能歸因于梗死病變部位分類及疲勞評估時間的不同。

2.1.1 PSF與基底神經節病變 基底神經節位于大腦白質深部，與大腦皮質及小腦協同調節隨意運動、肌張力和姿勢反射，也參與復雜行為的調節。有假設稱：紋狀體-丘腦-額葉皮質系統參與神經疾病相關的疲勞，在這個假設中，基底神經節(BG)參與了任務的啟動，而BG病變會導致自我啟動任務失去動力，這是疲勞的一個共同特征[20]。Tang等[21]研究發現，基底神經節梗死是PSF的獨立預測因子，該發現進一步支持了以上假說。Wei等[22]也得出結論：位于基底神經節、放射冠、內囊的梗死是卒中后3 m與PSF相關的獨立因素。并且提出PSF與該區域發生的繼發性多巴胺能系統的紊亂有關，也有藥理學研究表明給予多巴胺激動劑后疲勞減少[23]。這為我們預測及治療PSF的發生提供了新的方向。

2.1.2 PSF與腦干病變 腦干作為最基本的生命中樞，內部包含各種神經核團、上下行傳導術和網狀結構。特別是腦干網狀結構，其中有許多神經調節中樞，在維持機體正常生理活動中起著重要的作用。Khan等[24]報道：腦干梗死患者PSF的發生率最高，其次為皮質下梗死患者，而發生率最低的是皮質梗死患者。Snnphaan等[25]研究者觀察發現，幕下病變的患者中，卒中后疲勞更為常見。這些結果表明，這個特定區域的損傷可能與疲勞有關。Chen等[26]的一項納入190例患者的研究發現：PSF對基底動脈梗死更為敏感，而對半球梗死的敏感性相對較低，這可能提示疲勞的模式與腦干的病理生理機制有關，及與腦干網狀激活系統中的神經網絡中斷有關。Mutai等[27]在2017年的一項研究中也發現右側病變、丘腦和腦干病變與PSF有關(卒中后2 w內進行的評估)。Wahl等[28]發現大鼠的疲勞與腦干和中腦中多巴胺(DA)的合成和代謝減少有關，而且當腦DA合成和代謝得以維持時，疲勞就會延遲。這些結果均為腦干病變與PSF存在相關性提供了證據。

2.2 PSF與血管性危險因素 腦卒中作為我國嚴重威脅國民生命及健康的疾病，目前已經公認的威脅因素包括高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥等血管性因素，而PSF作為卒中后常見并發癥，其與這些血管性因素的相關性值得進一步探究。早在2011年就有學者得出結論，高血糖可預測卒中后疲勞[13]。這支持了高血糖導致受損神經細胞酸中毒并線粒體功能障礙的假說[29]。吳德等[30]的臨床研究發現，血清葡萄糖和同型半胱氨酸水平與缺血性卒中急性期疲勞密切相關。這可能與高血糖狀態促進血清高遷移率族蛋白B1(HMGB1)生成，HMGB1通過下游配體增加炎癥因子的分泌，從而介導的炎癥反應有關[31]。Mahon[32]在最近的一項臨床研究中發現，糖尿病、高血壓與PSF之間存在關聯。雖然已知血糖水平的改變會導致糖尿病患者出現疲勞[33，34]，但該研究結果仍然可以表明，卒中、糖尿病和疲勞之間存在聯系。雖然這些發現雖然受到小樣本量和缺乏基線數據的限制，但這為我們提供了對PSF相關可能因素的深入了解，并未PSF的治療提供了理論依據。

3 小結與展望

自卒中后疲勞的概念被提出后，越來越多的研究人員及臨床工作者開始認識到卒中后疲勞給卒中幸存者帶來的影響，特別是疾病急性期的疲勞會限制患者的早起康復，因此干擾長期康復，所以疲勞的有效管理也包括及時診斷和早期治療。目前，諸多研究證實，缺血性卒中的病變部位及血管性危險因素都與PSF密切相關，但其發病機制尚未完全明確，主因目前多數相關研究為橫斷面研究，缺乏前瞻性研究，并且大型研究較少，但隨著越來越多學者的重視，越來越多大型臨床試驗的證實，我們能夠明確PSF的相關危險因素及其中機制，實現對疾病的早期發現和干預，對預防和治療PSF具有重要意義。