杞菊地黃丸治療干眼癥有效性及安全性的Meta分析

肖西立，李 涓

0 引言

干眼癥，又稱角結(jié)膜干燥癥，是由于淚液的量或質(zhì)或流體動力學(xué)異常引起的淚膜不穩(wěn)定和(或)眼表損害，從而導(dǎo)致眼不適癥狀及視功能障礙的一類疾病[1]。根據(jù)我國現(xiàn)有的流行病學(xué)研究顯示，干眼在我國的發(fā)病率較美國及歐洲高，約在21%～30%[1]。隨著老齡化進(jìn)程加快、生活中電子產(chǎn)品泛濫、環(huán)境污染等影響，未來5a干眼癥患者人數(shù)還將快速增長，并趨于年輕化。目前干眼癥的治療尚無特效藥，常采用藥物及手術(shù)治療，但存在不良反應(yīng)且容易復(fù)發(fā)。近年來，中醫(yī)藥治療干眼癥取得了長足進(jìn)展，以其獨(dú)特優(yōu)勢，為干眼癥的治療開拓了新的診療思路和方法。但受樣本量小等因素的影響，其療效仍存在爭議。因此，本研究全面檢索了國內(nèi)外關(guān)于杞菊地黃丸治療干眼癥的臨床隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trail，RCT)，并進(jìn)行系統(tǒng)評價及Meta分析，旨在全面評價杞菊地黃丸的有效性和安全性，以期為干眼癥的治療提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1資料

1.1.1研究類型杞菊地黃丸治療干眼的RCT。

1.1.2研究對象符合干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)的成人，無國籍、種族、性別等限制。

1.1.3干預(yù)措施試驗組使用杞菊地黃丸治療干眼；對照組使用常規(guī)治療(藥物或人工淚液)。其他干預(yù)措施在試驗組及對照組之間一致。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)：基礎(chǔ)淚液分泌試驗(Schirmer Ⅰtest,SⅠt)、淚膜破裂時間(break-up time,BUT)、安全性分析；次要結(jié)局指標(biāo)：角膜熒光素鈉染色(fluorescent,FL)、總有效率。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)(1)非中、英文文獻(xiàn)；(2)兒童干眼；(3)因白內(nèi)障手術(shù)或角膜屈光手術(shù)等手術(shù)原因?qū)е赂裳郏?4)通過各種方法無法獲得全文；(5)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；(6)結(jié)局指標(biāo)與本研究無關(guān)的研究；(7)原始研究數(shù)據(jù)缺失或數(shù)據(jù)不能提取。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)檢索策略計算機(jī)檢索PubMed,EMBASE,Web of Science,The Cochrane Library,CBM,CNKI,VIP和萬方等數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于杞菊地黃丸治療干眼的研究，檢索時限均為建庫至2019-06。檢索采用主題詞聯(lián)合自由詞的方式進(jìn)行。中文檢索詞包括：干眼、角結(jié)膜干燥癥、杞菊地黃丸等；英文檢索詞包括：dry eye,keratoconjunctivitis sicca,xerophthalmia,qijudihuang等。同時手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2.2文獻(xiàn)篩選和資料提取由2名研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目及摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗后，閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，而后交叉核對，意見不一致時，經(jīng)由討論協(xié)助裁定。2位研究者按照預(yù)先設(shè)計好的資料提取表進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括：(1)納入研究的基本情況，包括第一作者、發(fā)表年份、國家及基金資助等；(2)納入研究的基線特征，如樣本量、性別、年齡等；(3)偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；(4)所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)及隨訪時間等。

1.2.3納入研究的偏倚風(fēng)險評價由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風(fēng)險評價工具評價納入研究的偏倚風(fēng)險。

1.2.4證據(jù)質(zhì)量評級采用GRADE系統(tǒng)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價。根據(jù)GRADE評級標(biāo)準(zhǔn)，證據(jù)質(zhì)量將被評為“高”、“中”、“低”、“極低”4個等級(表1)。本研究僅納入起始于高級別的RCT，故只考慮以下5個方面的降級因素：(1)研究的偏倚風(fēng)險；(2)研究結(jié)果的不一致；(3)研究結(jié)果的間接性；(4)研究結(jié)果的不精確性；(5)發(fā)表偏倚。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果。

表1 GRADE證據(jù)等級含義

1.2.5缺失數(shù)據(jù)的處理如果缺少需要的數(shù)據(jù)，將聯(lián)系納入文獻(xiàn)的作者以獲取更多信息。如果作者沒有回復(fù)，將嘗試通過公式進(jìn)行數(shù)據(jù)計算或合并，這些缺失數(shù)據(jù)是否會對本研究結(jié)果造成影響將在敏感性分析中進(jìn)行評估。

1.2.6敏感性分析通過評估方法學(xué)質(zhì)量、缺失數(shù)據(jù)等對本研究結(jié)果的影響，將對主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析以驗證研究結(jié)論的穩(wěn)健性。

1.2.7發(fā)表偏倚如果報告主要結(jié)局指標(biāo)的研究數(shù)量超過10篇，將繪制漏斗圖以評估納入研究發(fā)表偏倚的可能性。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進(jìn)行分析(檢驗水準(zhǔn)為α=0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若P>0.1，I2≤50%，提示存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)值的合并；若P≤0.1，I2>50%，提示存在異質(zhì)性，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)值的合并。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。采用Egger及Begg檢驗對發(fā)表偏倚進(jìn)行檢測。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)195篇，通過去重、閱讀文題、摘要和全文，最終納入17個RCTs[2-18]，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

表2 納入研究的基本特征

注：T：試驗組；C：對照組；①：BUT；②：SⅠt；③：FL；④：總有效率。

2.2納入研究的基本特征共納入17篇RCTs，共1662例受試者，其中干預(yù)組834例，對照組828例。試驗組使用杞菊地黃丸，對照組使用藥物或人工淚液，其他干預(yù)措施在試驗組及對照組之間一致。納入研究的干預(yù)周期為1～3mo。9篇RCTs報道了是否存在不良反應(yīng)。2篇RCTs[3，10]報道進(jìn)行了隨訪。所有研究均未報道是否接受資金資助及利益沖突聲明。納入研究的基本特征見表2。

2.3偏倚風(fēng)險評價結(jié)果納入研究中，6篇RCTs[3,4,9,13,14,16]采用了正確的隨機(jī)方法，評價為“低風(fēng)險”。所有研究均未報道分配序列隱藏、對受試者和研究人員實施盲法及對結(jié)果測量者實施盲法。除了2篇RCTs[8，12]外，其他研究均無數(shù)據(jù)不完整及選擇性報告。納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2。

圖2 A、B：偏倚風(fēng)險評價圖。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1淚膜破裂時間共13個研究[3-6，8-9，10-14，17-18]比較了兩組淚膜破裂時間。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。逐一剔除納入研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。Meta分析結(jié)果顯示，杞菊地黃丸組淚膜破裂時間長于對照組[MD=4.32，95%CI(3.15，5.49)，P<0.00001]，見圖3。

圖3 杞菊地黃丸與對照組對干眼癥BUT影響Meta分析。

2.4.2基礎(chǔ)淚液分泌試驗共12個研究[3-6，8-13，17-18]比較了兩組基礎(chǔ)淚液分泌量。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。逐一剔除納入研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。Meta分析結(jié)果顯示，杞菊地黃丸組基礎(chǔ)淚液分泌量多于對照組[SMD=1.07，95%CI(0.71，1.42)，P<0.00001]，見圖4。

圖4 杞菊地黃丸與對照組對干眼癥SⅠt影響Meta分析。

2.4.3角膜熒光素鈉染色共6個研究[4，10，12-14，17]比較了兩組角膜熒光素鈉染色情況。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。逐一剔除納入研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。Meta分析結(jié)果顯示，兩組角膜熒光素鈉染色差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.01，95%CI(-1.61，-0.40)，P=0.001]，見圖5。

圖5 杞菊地黃丸與對照組對干眼癥FL影響Meta分析。

2.4.4有效率共9個研究[2，5-7，9，11，15，16，18]比較了兩組有效率。各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。逐一剔除納入研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。Meta分析結(jié)果顯示，杞菊地黃丸組有效率優(yōu)于對照組[OR=7.22，95%CI(4.36，11.93)，P<0.00001]，見圖6。

圖6 杞菊地黃丸與對照組對干眼癥有效率影響Meta分析。

2.5安全性納入研究中，3篇RCTs[3，9，17]報道不存在不良反應(yīng)。6篇RCTs[2，5-8，15]報道了研究過程中兩組出現(xiàn)了不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)為眼瞼皮膚炎癥、充血、瘙癢等輕微癥狀，患者均能夠耐受且經(jīng)過治療均消失。但由于納入研究中包含兩組均使用西藥的研究，不能明確不良反應(yīng)是否是由西藥造成，故還需未來研究對杞菊地黃丸的安全性進(jìn)行進(jìn)一步研究。

2.6發(fā)表偏倚以結(jié)局指標(biāo)淚膜破裂時間作漏斗圖，采用Egger及Begg檢驗對發(fā)表偏倚進(jìn)行檢測，結(jié)果表明P=0.008，均<0.05，提示存在明顯發(fā)表偏倚(圖7、8)。以結(jié)局指標(biāo)基礎(chǔ)淚液分泌試驗作漏斗圖，采用Egger及Begg檢驗對發(fā)表偏倚進(jìn)行檢測，結(jié)果表明P=0.138,均>0.05，提示無明顯發(fā)表偏倚(圖9、10)。

圖7 淚膜破裂時間的Begg檢驗。

圖8淚膜破裂時間的Egger檢驗。

圖9 基礎(chǔ)淚液分泌試驗的Begg檢驗。

圖10基礎(chǔ)淚液分泌試驗的Egger檢驗。

2.7 GRADE證據(jù)等級評價經(jīng)過GRADE系統(tǒng)對結(jié)果進(jìn)行證據(jù)等級強(qiáng)度分析，與對照組相比，杞菊地黃丸治療干眼癥BUT的證據(jù)等級為“低”；SⅠt的證據(jù)等級為“低”；FL的證據(jù)等級為“極低”；有效率的證據(jù)等級為“低”，見表3。

表3 GRADE證據(jù)質(zhì)量分級

3 討論

干眼癥在祖國醫(yī)學(xué)中屬于“神水將枯”、“神水枯瘁”等范疇。《內(nèi)經(jīng)》中提到：“腎者水臟，主津液”?！鹅`樞》曰：“五臟六腑之津液，皆上注于目而為之精?！弊鎳t(yī)學(xué)認(rèn)為，肝開竅于目，淚為肝之液。而《銀海精微》提到：“淚為肝之液”。故肝腎失調(diào)，精血虧虛，虛火上炎，灼津耗液，出現(xiàn)干眼的癥狀。陰精虧虛是干眼癥的發(fā)病基礎(chǔ)，因此，從肝腎入手治療干眼癥具有重要的臨床意義。杞菊地黃丸由六味地黃丸加枸杞子、菊花而成，具有滋腎養(yǎng)肝的作用，臨床上常用于治療干眼癥。

但由于樣本量小、研究質(zhì)量低等因素限制，其療效存在爭議。因此本研究全面評價杞菊地黃丸治療干眼癥的有效性和安全性，以期為干眼癥的治療提供依據(jù)。本系統(tǒng)評價及Meta分析對杞菊地黃丸和常規(guī)干預(yù)措施治療干眼癥的療效進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，與對照組相比，杞菊地黃丸組在淚膜破裂時間、淚液分泌量、角膜熒光素鈉染色、總有效率等方面更優(yōu)，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。且兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

但受納入研究質(zhì)量的影響，上述結(jié)果還需謹(jǐn)慎對待。正確的隨機(jī)方法和分配隱藏是避免選擇性偏倚的重要手段。納入研究中，僅6篇RCTs采用了正確的隨機(jī)方法，被評價為“低風(fēng)險”。3篇RCTs采用按患者意愿等高風(fēng)險隨機(jī)分組方法，其余研究未明確說明所采用的隨機(jī)分組方法且所有研究均未報道分配序列隱藏。本研究的納入研究均未對受試者和研究人員實施盲法及對結(jié)果測量者實施盲法，但由于關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)多為客觀性結(jié)局指標(biāo)，能夠?qū)⒅饔^因素對研究的影響降至最低。除此之外，納入研究均未聲明是否存在利益沖突，也未報告基金支持及資金來源，可能是影響研究結(jié)果的原因。

本研究的局限性：(1)本研究僅檢索中英文數(shù)據(jù)庫，可能存在偏倚；(2)由于不同研究對象干眼的病因不同，可能是異質(zhì)性的來源，但由于不同病因的研究過少，未進(jìn)行亞組分析；(3)納入研究多關(guān)注近期療效，而忽略了長期隨訪。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，與常規(guī)治療相比，杞菊地黃丸在治療干眼具有更佳療效，且未有研究報道出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制，上述結(jié)論尚待開展更多高質(zhì)量研究予以驗證。