間斷吸食一氧化二氮3年成癮1例

張薇，馮濤

（北京昌平華佑醫院，北京 102200）

1 病例摘要

患者張某，女，20歲，北京人，未婚，在讀大學生。“間斷吸食一氧化二氮3年余”于2019-06-15 19：31由母親陪同第一次步行入北京昌平華佑醫院。

3年前因好奇在朋友的引誘下開始少量吸食一氧化二氮，初始吸食后有欣快感和陶醉感，在斷續吸食約2周后，停止吸食一氧化二氮即出現心情煩躁等表現，再次吸食時上述不適癥狀即刻緩解。為追求欣快感及緩解停止吸食時的不適癥狀，患者逐漸加大吸食劑量，早期每日使用1～2瓶，最大量每日吸食6瓶，使用不規律，3個月后操守2年余。近2個月家屬與患者視頻時感覺情緒、表情不對，未引起重視；患者在美國上學，同學感覺患者近期精神不太正常，打電話告知患者家屬，2019年6月15日回到中國；現患者癥狀有：自吸食一氧化二氮以來，患者變得易發脾氣，遇事不耐煩，興趣減退，無法正常學習，反應遲鈍，目光呆滯，幻覺妄想，走路不穩，無自知力。患者承認近期一直在吸食一氧化二氮，因患者神志不清對病情闡述較少。為求診治今日家屬攜患者前來我院。門診以“一氧化二氮依賴綜合征”診斷收住入院。否認有自傷、自殺等念頭；具體用量不詳。發病以來，食欲欠佳，睡眠尚可，間斷便秘，小便正常，體重無明顯變化。 既往體健，否認藥物及食物過敏史；否認結核、肝炎、傷寒等傳染病史；否認重大軀體疾病史；否認中毒、外傷及輸血史，預防接種史不詳。足月順產，自幼由養父母撫養，母孕期及自幼生長發育與同齡人無異，適齡入學，學習成績一般，平素人際關系一般。吸煙2年，每日3～5支，承認存在少量社交性飲酒，飲酒史3年余。病前性格：外向，開朗。否認父母兩系三代內其他成員存在精神疾病、性格怪異、藥物濫用及癲癇等病史，否認父母近親婚配，否認其他家族遺傳病。

體格檢查：體溫：36.0℃ 脈搏：84次/min 呼吸：18次/min 血壓：110/70mmHg神志清，精神差，營養中等，呆滯面容，蹣跚走入病房，查體配合，全身皮膚黏膜無皮疹、黃染及出血點，淺表淋巴結未觸及腫大。頭顱大小正常無畸形，咽部無充血，扁桃體不腫大，頸軟，氣管居中，甲狀腺不腫大。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心界不大，心率84次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹平坦，質軟，全腹無壓痛和反跳痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音減弱，脊柱生理彎曲存在，雙上肢活動自如無畸形，雙下肢肌張力增高，肌力Ⅳ級。肛門及外生殖器未查，生理反射存在，病理反射未引出。精神檢查：神志清，衣著整，潔，接觸交談被動，檢查合作，引出幻覺、妄想等精神癥狀，問話回答不清，思維混亂，反應遲鈍，目光呆滯，入院時疲倦面容，思維遲緩，患者承認對吸食一氧化二氮存在渴求，并對吸食一氧化二氮的開始、結束及劑量難以控制，停止吸食后存在心情煩躁等不適，注意力欠集中，記憶力差，自知力不存在，患者否認自己有病，認為自己身體健康，不需要治療，自己吸食一氧化二氮只是“玩玩”，患者情緒急躁，對周圍環境反應遲鈍，興趣減退，生活以吸食一氧化二氮為中心，未見沖動怪異及自傷自殺行為。

實驗室檢查：生化檢測：鉀離子3.21mmol/L↓，谷草/谷丙1.9↑。血常規：白細胞2.36×109/L↓中性粒細胞比例15.1%↓淋巴細胞比例78.9%↑嗜酸性粒細胞比例0.3%↓中性粒細胞絕對值0.36×109/L↓嗜酸性粒細胞絕對值0.01×109/L↓異常淋巴細胞比例2.4%↑紅細胞2.57×1012/L↓血紅蛋白78g/L↓血細胞比容23.1%↓紅細胞分布寬度變異系數19.9%↑紅細胞分布寬度標準差63.8fL↑血小板82×109/L↓血小板壓積0.090%↓大血小板絕對值29×109/L↓。

核磁共振印象：1.腰椎輕度骨質增生，L4～5椎間盤向后突出、兩側椎間孔受壓變窄，腰骶部皮下脂肪層內滲出改變。2.雙側髖骨、髖關節、股骨頭MRI平掃未見明顯異常。3.顱腦實質MRI平掃未見明顯異常，雙側篩竇輕度炎性改變、雙側下鼻甲肥大。

6.26 復查血常規：紅細胞3.45×1012/L↓血紅蛋白103g/L↓紅細胞分布寬度標準差70.0fL↑血小板469×109/L↑血小板壓積0.430%↑大血小板絕對值93×109/L↑。

7.10復查血常規：紅細胞3.48×1012/L↓血紅蛋白102g/L↓血細胞比容32.2% 紅細胞分布寬度變異系數18.1%↑紅細胞分布寬度標準差59.9fL↑。

心理測評：入院時患者漢密爾頓焦慮評估結果為標準分13分，提示可能有焦慮癥狀。漢密爾頓抑郁評估結果為標準分21分，提示輕度抑郁癥狀。簡明精神病量表評估結果提示存在精神病癥狀。艾森克人格測驗：P分精神質，屬于不穩定的情緒反應，表現為：獨自待著，對外面的事情沒有興趣，心理感受其他人對自己不好，有一些不好的想法。喜歡做一些其他人不常做的事情，即使有危險，你也不害怕。自殺風險評估量表為0分，處于低自殺風險。

入院1個月漢密爾頓焦慮評估結果為標準分10分，提示無焦慮癥狀。漢密爾頓抑郁評估結果為標準分18分，提示無抑郁癥狀。簡明精神病量表評估結果提示存在精神病癥狀。艾森克人格測驗：P分精神質，屬于不穩定的情緒反應，表現為：獨自待著，對外面的事情沒有興趣，心理感受其他人對自己不好，有一些不好的想法。喜歡做一些其他人不常做的事情，即使有危行，也不害怕。自殺風險評估量表為0分，處于低自殺風險。

入院診斷：一氧化二氮依賴綜合征。入院治療：① 完善相關檢查及心理測量；② 給予本院脫毒中藥冰康1號口服；③ 阿立哌唑片5～10mg口服1次/晚以抗精神治療，維生素B12注射液 0.5mg肌內注射、維生素B1片20mg口服2次/d以營養神經，葉酸片10mg口服2次/d，富馬酸亞鐵片0.4g口服3次/d以改善貧血；④ 靜脈給予能量支持及神經節苷脂營養神經；⑤ 物理治療：顱磁、穴位推拿、功能鍛煉等以促進病情康復；⑥認知，動機，家庭心理治療。

患者入院前第1周完善相關檢查，藥物方案確定。引出言語性幻聽、物理影響妄想精神癥狀，問話回答不清，思維混亂，反應遲鈍，目光呆滯，入院時疲倦面容，思維遲緩，雙下肢肌無力，走路時喜歡手扶墻壁輔助，不能走直線。治療第2～3周，病情逐步好轉，幻覺、妄想及思維形式有所改善。治療第4～5周，患者病情逐步好轉，睡眠好，飲食好，表現安靜，交談接觸較入院時明顯好轉，雙下肢肌力有所恢復，平路可自行行走，可行走直線。治療第5～6周，意識清晰，精神可，飲食可，睡眠可，問話可答，答話切題，注意力集中，關系妄想、夸大妄想未引出，無幻聽、幻視等精神癥狀，治療護理尚合作，查體：生命體征平穩，心、肺、腹未見異常，自知力完整，知道自己吸食笑氣有害，危害身體，需要服藥堅持治療；停阿立哌唑片口服 繼續觀察病情。患者雙下肢無力上下樓梯困難；治療第6～7周，患者生命體征平穩，神志清，精神可，自知力完整，精神癥狀未引出，下肢無力明顯好轉，雙足不能上曲和左右擺動；第42日給予辦理出院，并交代出院注意事項。

心理治療：患者入院時，精神狀態一般，精神癥狀明顯。與人接觸時十分緊張，易受驚嚇，談話時注意力不集中。心理治療前期以建立關系、認知治療為主。收集患者現病史、個人成長史、既往史等。心理教育為主。患者注意力難以集中，利用舒爾特方格訓練來培養患者注意力的集中、分配、控制能力。經過一階段的治療后，患者舒爾特方格訓練成績逐漸提升，注意力提高。患者自知力逐漸恢復針對患者治療依從性差、自知力部分缺失，對其進行心理衛生教育及毒品危害宣教，科普笑氣的相關知識。心理治療后期以動機和家庭治療為主。出院2、4、6和8周回訪患者家長未復吸一氧化二氮。患者積極面對目前狀況。

2 討論

2.1 一氧化二氮概況

一氧化二氮（N2O），俗稱笑氣，是一種無色、不可燃、微甜的氣體。吸入后會產生欣快感、迷幻感覺及麻醉效果，臨床常用于產科及口腔手術的術中麻醉。長期吸入可導致神經功能損傷，中日友好醫院收治了我國第一例一氧化二氮濫用導致維生素B12缺乏性脊髓病癱瘓的患者[1]。近日，網絡出現多篇關于我國留學生在國外濫用一氧化二氮導致嚴重后果的報道。國外對一氧化二氮濫用的相關研究較多，國內在該領域也有相關個案報道。

一氧化二氮被當作麻醉劑使用已有很久的歷史，近幾十年來，由于其確切的抑菌，無色帶甜味等性質，笑氣也作為混合劑和發泡劑應用于食品行業。笑氣作為娛樂性物質使用更可追溯到19世紀，當時主要提供給紳士開派對娛樂消遣[2]。隨著笑氣所致神經系統損害的病例報道越來越多，笑氣濫用問題也得到更的重視。2016年世界毒品調查報告顯示笑氣已經成為全球第七大流行藥物，且流行趨勢越發嚴重[3]。檢索未發現我國的笑氣使用流行病學調查研究，時有新聞等刊物報道。笑氣濫用主要在娛樂場所里，通過吹打笑氣至氣球內進行吸食這種吸食方式占所有吸食方式的80.6%[4]。而食品級的笑氣罐（8g/支），俗稱“奶油氣彈”，是主要的笑氣娛樂性使用來源之一。目前國內外大多缺乏有效的管制措施將醫療、汽車和工業等合理應用與娛樂性吸食區分開。笑氣購買程序簡易且價格較低。這可能是流行的重要原因之一。使用人群年齡平均為24.3歲[4]，提示在學校及及公眾科普中除需要開展已被明確列為非法毒品物質的宣傳教育外，對于具有危害性的娛樂性物質，也需要加強青少年宣傳教育工作

笑氣濫用后可產生一系列癥狀。其中，精神心理癥狀方面，人格改變、情感障礙（焦慮、抑郁、躁狂）、沖動攻擊性行為、幻覺和妄想等精神病性癥狀都曾有文獻提及[5]。神經癥狀包括中樞神經損害和周圍神經損害癥狀，主要是肌力下降、麻木、深感覺減退、共濟失調、視神經損害和深反射亢進等[6-7]。此外，還可能導致心肌梗死、肺栓塞和巨細胞貧血等。一項系統綜述研究提示已經存在多例由于采用面罩或塑料袋等封閉式吸食方式致死的病例報道[7]。但上述癥狀既可以單獨也可以同時出現。笑氣致病機制并不完全清楚，研究發現主要是由于笑氣對維生素B12代謝過程的干擾。正常情況下，維生素B12的體內形式參與甲基四氫葉酸向四氫葉酸的轉變過程，也是同型半胱氨酸轉變為甲硫氨酸的重要輔酶因子[6]。這兩個過程與體內DNA形成和髓鞘的修復和形成密切相關。笑氣通過不可逆性地氧化維生素B12，使得體內維生素B12失活，進而造成神經髓鞘脫失、巨幼紅細胞貧血等。此外，由此所致的同型半胱氨酸堆積與血管內皮損傷和血栓形成密切相關[8]。也有研究指出精神癥狀的產生可能還與笑氣具有NMDA受體非競爭性拮抗作用[5]。笑氣還能激活突觸前膜的一氧化氮合酶，增加的一氧化氮與氧自由基反應生成具有神經毒性的過氧亞硝基[9]。

2.2 本病例特點

本例患者同時出現明顯的神經損傷癥狀和精神障礙，引出幻覺、妄想等精神癥狀，問話回答不清，思維混亂，反應遲鈍，目光呆滯，入院時疲倦面容，可引出思維形式方面障礙。神經癥狀表現為肌力顯著減退。

該病例中，最為迫切需要治療的是患者的精神癥狀和軀體癥狀。治療方案上給予葉酸和B族維生素補充，鐵劑糾正貧血，抗精神病藥物治療，營養神經支持治療，心理治療等。同時立即停止接觸笑氣。一周3次的運動康復治療有助于恢復運動功能并避免臥床過久肌肉萎縮的風險。至治療42天時，患者除下肢遠端肌力恢復差外，其他均有較好改善，行走能走直線，不需要輔助，雙下肢肌力病理征陰性。對于不同患者，尤其需要注意個體化治療策略。盡管包括本病例在內的大多數病例報道支持了大劑量維生素B12補充的有效性，也有部分病例表明單用維生素B12治療可能不能改善甚至加重病情。MORRIS等人報道的一例病例在糾正維生素B12水平后再次出現了下運動神經元損害癥狀，提示存在笑氣存在其他不容忽視的致病機制[10]。Lin等人報道一例病例提示對于單純給予維生素B12補充治療效果差的患者，予血漿置換后再采用維生素B12補充方案后患者肢體功能恢復快[11]。除外短期內對精神癥狀和神經癥狀的治療康復外，對于具有依賴性特點的物質，還需要考慮采用成癮綜合干預措施，包括醫學生理、心理行為和社會環境三個方面。本例患者既往吸食依賴性物質，“心癮”較強，治療動機不足，強化對一樣化二氮的認知，戒除動機以減少復吸可能，優化回歸社會后的綜合結局。

2.3 該病例提示

① 對于存在精神癥狀，以及明確神經損害癥狀體征的患者，應考慮接觸毒性物質如笑氣的可能性；② 笑氣主要影響了體內維生素B12代謝，故治療上應予足量維生素B12和葉酸治療，同時實行綜合的診療方案；③ 治療上除了注重短期神經精神癥狀的改善以外，還應考慮使用依賴性物質治療綜合策略包括心理治療和康復治療，最優化患者遠期治療結局。