高血壓患者大腦的結(jié)構(gòu)/功能MRI改變

馬俊怡綜述， 徐 運(yùn),2審校

高血壓(Hypertension，HTN)是一種最常見的慢性疾病，是導(dǎo)致全球過早死亡或殘疾的主要危險(xiǎn)因素，其主要影響65歲以上的老年人。目前全球范圍內(nèi)的高血壓患者約有11.3億人，大約每4個(gè)成年人中就有1人患有高血壓，并呈現(xiàn)出逐年增長的趨勢。高血壓可導(dǎo)致多種心腦血管病，大腦是高血壓早期損傷的靶器官之一，可導(dǎo)致腦小血管病、缺血性腦卒中、出血性腦卒中或高血壓腦病或認(rèn)知功能減退等。實(shí)際上，高血壓介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前，大腦結(jié)構(gòu)或功能已經(jīng)出現(xiàn)異常的改變，這種改變可被通過結(jié)構(gòu)或功能磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，MRI具有分辨率高、對比性強(qiáng)、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于臨床。本文將高血壓患者大腦磁共振常見變化綜述如下。

1 腦萎縮

與正常人相比，高血壓患者的全腦及局部可出現(xiàn)明顯的腦萎縮。MRI是測量腦體積最有效的技術(shù)，通過基于體素的形態(tài)學(xué)分析(voxel-based morphology，VBM)和Freesurfer軟件來自動(dòng)測量腦的體積，較手動(dòng)測量更加客觀準(zhǔn)確。高血壓與多個(gè)區(qū)域的腦萎縮具有相關(guān)性，Gonzalez等[1]進(jìn)行的一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究表明，高血壓患者較正常人的額葉與顳葉皮質(zhì)隨時(shí)間變化萎縮更加嚴(yán)重，高血壓持續(xù)時(shí)間和收縮壓變異性與皮質(zhì)萎縮速度及程度也具有相關(guān)性。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，雖然不同研究的高血壓與腦萎縮的相關(guān)性并不完全一致，但其主要損傷的部位多位于雙側(cè)額葉灰質(zhì)和海馬等部位[2]。高血壓與海馬萎縮的相關(guān)性提示了高血壓在血管性認(rèn)知障礙及AD進(jìn)展中的促進(jìn)作用。

高血壓對不同人群的腦體積的影響各不相同，Chen等[3]對不同性別高血壓人群的研究發(fā)現(xiàn)，在男性人群中，高血壓與雙側(cè)的內(nèi)側(cè)額葉、右上額葉、左中額葉、左上顳葉和左后中央回等腦區(qū)的灰質(zhì)體積萎縮具有相關(guān)性;而在女性人群并未發(fā)現(xiàn)與高血壓顯著相關(guān)的腦區(qū)。而Nicolas等[4]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓在男女性別中對腦區(qū)的影響呈現(xiàn)相反的趨勢，在男性人群中，高血壓與右側(cè)額上回、右側(cè)顳中回、左舌回以及左后扣帶回等腦區(qū)體積增大呈相關(guān)性;而在女性人群中，高血壓與左側(cè)額上回中部體積萎縮呈相關(guān)性。總而言之，性別在高血壓對腦區(qū)體積的影響中起到的作用并不完全明確，但總體上，男性人群大都涉及額葉區(qū)域，女性人群是否存在影響仍有爭議。此外，研究還發(fā)現(xiàn)高血壓與其他血管危險(xiǎn)因素在腦萎縮發(fā)展中具有相互作用，Li等[5]研究表明，糖尿病伴高血壓的患者主要在左側(cè)頂葉下部、左后扣帶回、右側(cè)楔葉等部位的皮質(zhì)厚度較無高血壓的糖尿病患者有所降低。

高血壓引起腦體積改變的機(jī)制尚不明確，有研究表明，高血壓患者的灰質(zhì)萎縮與白質(zhì)高信號體積的增加顯著相關(guān)，且白質(zhì)高信號體積介導(dǎo)了高血壓患者的灰質(zhì)萎縮對認(rèn)知的損害[6]，高血壓可以增強(qiáng)白質(zhì)高信號與灰質(zhì)體積間的相互作用。此外，慢性高血壓還與大腦中淀粉樣斑塊纏結(jié)和沉積有關(guān)，從而引起神經(jīng)變性和隨后的腦萎縮[7]。慢性高血壓具有廣泛血管內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈硬化的特征，內(nèi)皮功能障礙可能導(dǎo)致血管反應(yīng)性降低，而動(dòng)脈硬化往往導(dǎo)致過度的血流搏動(dòng)進(jìn)入大腦，兩種機(jī)制均損傷大腦的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能而向大腦輸送過量氧氣和營養(yǎng)，反過來導(dǎo)致了腦萎縮的發(fā)生[7～9]。

2 腦白質(zhì)高信號

流行病學(xué)研究證明，高血壓是導(dǎo)致腦小血管病的首要因素，尤其在腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity，WMH)的發(fā)展中起到重要作用。MRI在腦白質(zhì)高信號的鑒別上起到重要作用，多表現(xiàn)為在磁共振T2WI和FLAIR序列上呈現(xiàn)位于皮質(zhì)下或側(cè)腦室旁的圓形腦白質(zhì)高信號，其次位于腦干及小腦白質(zhì)等部位，損傷部位多為深穿支動(dòng)脈供血的分水嶺區(qū)域，側(cè)腦室旁的常常是雙側(cè)對稱，且常與腔隙性腦梗死并存。高血壓促進(jìn)腦白質(zhì)高信號的發(fā)展已得到廣泛證實(shí)，一項(xiàng)670人的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降壓治療可以減緩白質(zhì)病灶擴(kuò)大的進(jìn)程，表明高血壓與腦結(jié)構(gòu)的白質(zhì)高信號體積增加具有相關(guān)性，患者白質(zhì)高信號的發(fā)展可以通過降低血壓來延緩，當(dāng)目標(biāo)收縮壓控制在120 mmHg以下時(shí)，患者的白質(zhì)高信號體積得到了顯著的控制且伴隨腦萎縮程度輕度的下降[10]。研究者們關(guān)于高血壓不同性質(zhì)對腦白質(zhì)高信號的影響做了進(jìn)一步的研究，Dickie等[11]研究發(fā)現(xiàn)白質(zhì)高信號的產(chǎn)生主要與高血壓程度相關(guān)，而與血壓變異性無關(guān)，因此血壓升高的水平是引起腦白質(zhì)高信號的重要因素之一。另有研究發(fā)現(xiàn)，血壓變異性在白質(zhì)高信號進(jìn)展中起到了重要作用，尤其在高血壓患者白質(zhì)病變的早期階段，因此降低血壓變異性的干預(yù)措施應(yīng)針對白質(zhì)高信號尚處于早期輕度的人群。此外，Basile等[12]研究表明，高血壓與腦白質(zhì)病變的相關(guān)性只在無腔梗存在的情況下，這表明腦白質(zhì)病變與腔梗可能是高血壓導(dǎo)致的兩種不同改變，且可能為呈現(xiàn)出相反方向的改變，腔梗也可能影響患者腦白質(zhì)高信號的進(jìn)展。我們團(tuán)隊(duì)的系列研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)高信號在2 y內(nèi)迅速增加更易出現(xiàn)腔隙性梗死，且與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)[13,14]。

高血壓導(dǎo)致白質(zhì)高信號的機(jī)制尚不完全明確，部分文獻(xiàn)研究了高血壓患者的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變，Carnevale等[15]通過纖維追蹤方法發(fā)現(xiàn)高血壓患者在常規(guī)MRI上尚未出現(xiàn)任何異常時(shí)已經(jīng)存在特定白質(zhì)束的損傷，損傷部位位于連合纖維、投射纖維以及胼胝體體系，表明高血壓早期即存在白質(zhì)損傷。Suzuki等[16]通過分析高血壓患者的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，上縱束纖維及丘腦上部為高血壓最易影響的區(qū)域。鄒等[17]通過對白質(zhì)纖維束的研究發(fā)現(xiàn)高血壓對腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損傷具有多樣性，但總體的白質(zhì)完整性呈下降趨勢。總而言之，高血壓早期即影響多個(gè)部位的白質(zhì)纖維束，損傷形式雖有多樣性但都影響了白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性。有研究發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)高信號還與小動(dòng)脈損傷有關(guān)，這表明腦動(dòng)脈硬化也可能是白質(zhì)高信號發(fā)生的重要因素之一。另有文獻(xiàn)指出，高血壓導(dǎo)致白質(zhì)高信號的機(jī)制可能由于血管壁內(nèi)側(cè)脂肪的透明變性，血管壁變薄以及顱內(nèi)動(dòng)脈及穿通動(dòng)脈的狹窄所致[18]，而動(dòng)脈管壁的損傷可能會(huì)改變大腦的微循環(huán)并導(dǎo)致慢性腦缺氧，這反過來又促進(jìn)了白質(zhì)高信號的發(fā)展[19]。一項(xiàng)關(guān)于血管危險(xiǎn)因素與血管結(jié)構(gòu)及白質(zhì)病變的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與腦血管結(jié)構(gòu)及功能相關(guān)，而較高的腦血管密度和腦血流量與較低的腦白質(zhì)相關(guān)，表明高血壓也通過降低腦血管密度和腦血流量而導(dǎo)致白質(zhì)病變的產(chǎn)生[20]。

3 腦微出血

腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是一種由于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)小血管出現(xiàn)紅細(xì)胞滲漏導(dǎo)致的含鐵血黃素沉積的腦實(shí)質(zhì)所致，在磁共振梯度回波成像上(SWI)呈現(xiàn)為圓形或卵圓形的直徑在2～5 mm間，密度均一的低信號影，病灶多分布于皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)、基底節(jié)區(qū)、腦干區(qū)、小腦區(qū)等小血管豐富區(qū)域。

以往研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血與高血壓密切相關(guān)，與收縮壓和舒張壓都呈現(xiàn)正相關(guān)，收縮壓與舒張壓都是微出血獨(dú)立的相關(guān)因素，血壓值越高的人群腦微出血相對更嚴(yán)重[21]。Liu等[22]研究發(fā)現(xiàn)，即使在不存在大面積的腦梗死的情況下，高血壓程度也與微出血具相關(guān)性。典型的高血壓相關(guān)的腦微出血多分布于基底節(jié)、丘腦、腦干和小腦等部位，這與腦淀粉樣變性的病灶多位于腦葉形成對比[23]。Gao等[24]將腦微出血灶分層后進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，高血壓可獨(dú)立地預(yù)測皮質(zhì)及深部的腦微出血的發(fā)生，而不能預(yù)測幕下區(qū)域的腦微出血發(fā)生。但也有研究發(fā)現(xiàn)，各類門診高血壓值均與腦葉的微出血灶相關(guān)，而與深部的微出血灶無關(guān)[25]。因此，對于高血壓與不同部位的微出血間的相關(guān)性仍需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

多種因素被發(fā)現(xiàn)與腦微出血發(fā)生相關(guān)，血壓變異性被證實(shí)在高血壓相關(guān)性腦微出血中可以獨(dú)立地預(yù)測深部及幕下區(qū)域的微出血的發(fā)生[26]。Zhang等[27]發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能與高血壓在腦微出血的發(fā)生中有相互作用，伴有認(rèn)知障礙的高血壓患者較無認(rèn)知障礙的高血壓患者存在更多且分布更廣泛的微出血病灶。

高血壓導(dǎo)致微出血的機(jī)制可能與高血壓所致動(dòng)脈粥樣硬化而引起血管壁脆弱易破碎出血相關(guān)。但也有研究認(rèn)為高血壓與腦微出血的關(guān)系可以通過小血管疾病與微出血的密切聯(lián)系來解釋，伴有微出血的高血壓患者更易合并有其他的腦小血管疾病如腔梗、腦白質(zhì)病變等[28]，因此，高血壓引起腦微出血可能與腦小血管疾病間的高度聯(lián)系作用相關(guān)，而這種聯(lián)系需要進(jìn)一步的研究探討。

4 腦的低灌注

大腦需要大量的供血來維持腦血流灌注(cerebral blood flow，CBF)，正常大腦中腦血流量的調(diào)節(jié)取決于各種內(nèi)在的控制機(jī)制，包括肌源性或伸展性、化學(xué)、代謝和神經(jīng)源性控制等。正常狀態(tài)下，人體具有自動(dòng)調(diào)節(jié)功能保證在大范圍的血壓變化中的腦血流灌注，但高血壓患者長期對血管的作用可能損傷自身的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能從而引起腦血流灌注不足。全腦三維動(dòng)脈自選標(biāo)記成像(arterial spin labeling，ASL)通過對標(biāo)記后的動(dòng)脈血液流入組織時(shí)進(jìn)行快速的全腦三維成像，對比未標(biāo)記的全腦三維成像來評估腦灌注情況，目前廣泛用于研究疾病對腦灌注的影響。Wang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，合并有高血壓的TIA患者的MR低灌注的發(fā)生率更高，表明高血壓是引起腦灌注改變的因素之一。Lori等[30]使用ASL-MRI進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長高血壓患者的額枕葉皮質(zhì)及扣帶回等區(qū)域的腦灌注降低程度較正常人更顯著，且脈壓、平均動(dòng)脈壓、收縮壓及舒張壓均與腦灌注減低相關(guān)。而Glodzik等[31]研究發(fā)現(xiàn)，無論是否患有高血壓，收縮壓的程度均與皮質(zhì)及海馬的血流灌注呈負(fù)相關(guān)，此外，當(dāng)高血壓前期的患者的腦容量仍然接近正常人時(shí)，其腦灌注程度已經(jīng)接近與高血壓患者，表明腦灌注的損傷較結(jié)構(gòu)變化發(fā)生更早。He 等[32]同樣發(fā)現(xiàn)，隨著血壓的變化，隨著血壓水平的變化，腦灌注水平呈現(xiàn)倒“U”的形狀。

高血壓損傷腦灌注的機(jī)制可能與高血壓所致的腦微血管病變、血腦屏障受損和神經(jīng)炎癥相關(guān)[29]，高血壓的搏動(dòng)性壓力作用于血管壁，導(dǎo)致血管壁中層的肌肉肥大重塑，從而導(dǎo)致血管管腔狹窄、血管阻力增加，易發(fā)生腦小血管灌注不足[33]。

5 腦功能連接異常

靜息態(tài)血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent,BOLD)可以通過腦組織的血氧水平間接反映腦組織活動(dòng)。大腦在活動(dòng)或靜息狀態(tài)下，不同的腦區(qū)域間通常以形成功能性網(wǎng)絡(luò)的形式共同協(xié)作，且各大腦區(qū)域之間存在高度持續(xù)、高度相關(guān)的自發(fā)性神經(jīng)血管偶聯(lián)相互作用，不同大腦區(qū)域間必須協(xié)同工作以高效地處理和整合信息并開發(fā)大腦的高級功能。功能連接(functional connection,FC)可以測量大腦區(qū)域之間的連接以及這種連接的強(qiáng)度，多種方法可用于分析大腦功能連接，主要分為靜息態(tài)功能連接和任務(wù)態(tài)功能連接，F(xiàn)C的大小可用小波相位一致性(wavelet phase coherence，WPCO)表述。效率連接(effective connection,EC)指一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)在突觸或群體水平上施加于另一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的影響，表示在大腦皮質(zhì)活動(dòng)中，一個(gè)腦區(qū)對另一腦區(qū)的由肌活動(dòng)產(chǎn)生的腦皮質(zhì)神經(jīng)血管相互作用，其主要作用為發(fā)現(xiàn)大腦區(qū)域之間的信息流，EC的大小可用相關(guān)強(qiáng)度(coupling strength，CS)表述。

高血壓患者特定區(qū)域的腦活動(dòng)量顯著高于正常人群，Bu等[34]進(jìn)行的一項(xiàng)基于特定腦氧合振蕩區(qū)域的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的肌源性活動(dòng)區(qū)域的功能連接強(qiáng)度和效率連接強(qiáng)度都顯著降低，表明高血壓患者的功能連接受損，也表明高血壓導(dǎo)致該區(qū)的相位同步性降低以及大腦信息傳遞的效率降低，其機(jī)制可能由血流受阻、血管狹窄以及代謝障礙等因素所致，除此以外，高血壓患者的CS值在神經(jīng)源性活動(dòng)區(qū)域也較正常人顯著降低，表明高血壓主要通過影響神經(jīng)源性活動(dòng)介導(dǎo)局部腦組織中氧濃度的能力來損害腦網(wǎng)絡(luò)。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)是廣泛用于評估腦功能活動(dòng)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的方法，DMN在大腦處于靜息狀態(tài)時(shí)表現(xiàn)為活躍，在受到刺激時(shí)活動(dòng)會(huì)被抑制。DMN與自我精神活動(dòng)、情景記憶、認(rèn)知功能等多種方面有關(guān)。Gu等[35]研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)子系統(tǒng)間存在分離的趨勢，另外，伴有認(rèn)知障礙的高血壓患者的背內(nèi)側(cè)默認(rèn)子網(wǎng)絡(luò)的連接增強(qiáng)，而背內(nèi)側(cè)子系統(tǒng)與認(rèn)知功能減退具有相關(guān)性，表明高血壓對認(rèn)知的損傷可能通過改變默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的方式。

6 小結(jié)與展望

高血壓在多種結(jié)構(gòu)及功能方面引起腦損傷，MRI在早期發(fā)現(xiàn)高血壓繼發(fā)性腦損傷上具有潛在價(jià)值，目前已成為隨訪患者病情變化的重要工具，但能否直接應(yīng)用于臨床早期篩查仍需進(jìn)一步的研究。雖然高血壓與腦萎縮、白質(zhì)病變、微出血、腦灌注、功能連接等腦結(jié)構(gòu)與功能的具有顯著相關(guān)性，但高血壓類型、高血壓程度、持續(xù)時(shí)間及血壓變異性等對其的不同影響仍無定論，引起分歧的原因可能與樣本量大小不同，測量方法不一致等因素相關(guān)。定期監(jiān)測和治療對高血壓進(jìn)行早期診斷、對于促進(jìn)和維持大腦健康至關(guān)重要。未來可進(jìn)一步從影像與病理生理機(jī)制相結(jié)合的方面探討高血壓對腦損傷的機(jī)制，作為臨床綜合評估患者病情的重要工具。近年來針對高血壓與腦結(jié)構(gòu)及功能改變的研究大多只關(guān)注其中一點(diǎn)，卻鮮少研究各因素間的交互作用，且高血壓患者長期過度降壓引起的低血壓也可能導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)功能的改變，進(jìn)而引起認(rèn)知功能改變。這也為頭部MRI在高血壓患者的研究中提供新的方向。