環孢素致疼痛綜合征1例及其相關文獻分析

（中國人民解放軍中部戰區總醫院臨床藥理科，湖北 武漢 430070）

1 臨床資料

患者，女性，45歲，2019年4月17日因“反復皮膚瘀斑28年余，加重伴頭痛3 d”于我院血液科就診。既往有特發性血小板減少性紫癜（重癥）和系統性紅斑狼瘡病史多年。入院前查血常規：PLT 2×109·L-1。入科查體：心肺腹聽診無明顯異常；全身皮膚可見散在瘀斑、瘀點，頸部皮膚可見新舊不一出血點；口腔黏膜多發潰瘍；雙下肢無明顯水腫，關節無紅腫疼痛，活動自如。經血液科治療3 d后，患者皮膚黏膜出血明顯好轉，無特殊不適。4月20日復查血常規：PLT 98×109·L-1。為控制自身免疫性疾病，4月20日轉至中西醫結合科，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，qd，ivgtt（后劑量減至60 mg，qd，ivgtt，然后調整為甲潑尼龍片60 mg，qd）、硫酸羥氯喹片（0.2 g，bid）以及甲氨蝶呤片（7.5 mg，qw）治療。5月3日復查血常規：PLT 12×109·L-1。由于患者家庭經濟原因，暫不使用丙種球蛋白、重組人血小板生成素注射液，同時停用甲氨蝶呤片，調整為環孢素軟膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，規格：25 mg，批號：181224）75 mg，bid。5月10日調整環孢素劑量為100 mg，bid，同時因患者出現腹瀉，加用黃連素（0.3 g，tid）治療1 d。5月13日患者訴雙膝關節隱痛。5月14日查環孢素血藥濃度為244.7 ng·mL-1。5月16日加用注射用環磷酰胺（200 mg，qod，ivgtt）治療1周。5月20日復查環孢素血藥濃度為284.4 ng·mL-1，復查血常規：PLT 22×109·L-1。5月21日將激素調整為地塞米松磷酸鈉注射液（20 mg，qd，ivgtt），逐漸減量至5 mg，qd，ivgtt。5月22日患者訴全身多關節疼痛。5月24日復查環孢素血藥濃度為354.2 ng·mL-1，考慮環孢素血藥濃度偏高，遂將其減量為75 mg，bid。5月26日復查血常規：PLT 52×109·L-1，患者目前血小板好轉，提示當前治療有效。但患者手足癬加重，復查肝功能正常，故加用伊曲康唑膠囊（200 mg，bid）抗真菌治療。5月27日患者訴全身骨痛，以胸前、后背、腰臀部疼痛為主，予以雙氯芬酸鈉栓50 mg肛門塞藥，疼痛無緩解。5月27日復查環孢素血藥濃度為404.5 ng·mL-1，考慮其濃度過高，且患者目前疼痛不排除藥品不良反應的可能性，遂停用環孢素。5月28日患者訴疼痛劇烈，予以“鹽酸布桂嗪注射液0.1 g，im”后癥狀稍緩解，約30 min后，再次出現劇烈疼痛，患者難以忍受，結合病情，予以“嗎啡注射液10 mg，ih”，患者疼痛較前稍緩解，后多次給予“氨酚羥考酮片（0.325 g）、雙氯芬酸鈉栓、鹽酸布桂嗪注射液和嗎啡注射液”，但仍控制不佳。5月28日停用伊曲康唑膠囊。5月29日患者訴仍全身骨劇烈疼痛，以胸前、后背、腰臀部疼痛為主，難以耐受。再次分別給予“氨酚羥考酮片、雙氯芬酸鈉栓和嗎啡注射液”鎮痛治療，效果仍不佳。5月29日下午復查血常規：PLT 15×109·L-1，凝血功能：PT 15.1 s（參考值10 ～ 14 s），INR 1.38，TT 30.3 s（參考值11 ～ 18 s），D-二聚體52 845 ng·mL-1（參考值0 ～ 243 ng·mL-1），纖維蛋白原1.11 g·L-1（參考值2 ～ 4.98 g·L-1），肝功能：TBIL 36.0 μmol·L-1，DBIL 23.1 μmol·L-1，ALT 292 U·L-1，AST 999 U·L-1，心肌酶譜：磷酸肌酸激酶226 U·L-1、肌酸激酶同工酶218 U·L-1、乳酸脫氫酶4252 U·L-1、α-羥丁酸脫氫酶3506 U·L-1。下午15：56患者突然出現四肢濕冷、心率下降、表情淡漠，立即測血壓為40/30 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），考慮休克，立即實施搶救。搶救期間口腔及胃部吸引出大量鮮血約1000 mL。經積極搶救后，患者心率恢復波動在140 ～ 150次·min-1，但患者瞳孔散大、對光反射消失，血壓及血氧飽和度持續不能測出。向患者家屬告知病情，患者家屬經考慮后要求出院。

2 討論

2.1 關聯性評價

該患者既往無關節痛、骨痛相關病史，藥品說明書記載環孢素對肌肉骨骼系統具有不良影響，且呈劑量依賴性，主要表現為肌痛、肌痙攣、肌無力、肌病、關節痛以及下肢疼痛。段丹丹等[1]報道了1例環孢素致雙上肢疼痛的病例。多篇文獻還報道了鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）如環孢素和他克莫司導致的疼痛綜合征（calcineurin-inhibitor induced pain syndrome，CIPS），其常見表現為下肢對稱性疼痛[2]，還包括臀部疼痛[3]、后背劇烈疼痛[4]等。常規鎮痛治療如雙氯芬酸鈉、嗎啡、布桂嗪、氫嗎啡酮、芬太尼等通常對CIPS獲益不大[5]。該患者在初次使用環孢素10 d后開始出現雙膝關節隱痛，查環孢素血藥濃度為244.7 ng·mL-1，后期隨著環孢素濃度的逐漸增加（284.4 ～ 404.5 ng·mL-1），其疼痛程度及表現也從尚能耐受的雙膝關節隱痛進展為無法耐受的全身骨痛（以胸前、后背、腰臀部疼痛為主）。同時在給予“雙氯芬酸鈉、嗎啡、布桂嗪、羥考酮”鎮痛治療后僅能短暫緩解癥狀或基本無效，與文獻中報道的環孢素所導致的疼痛綜合征類似，屬于嚴重和難治性的疼痛。由于合用伊曲康唑（CYP3A4抑制劑）導致環孢素濃度顯著升高，但當天僅停用環孢素（終末消除半衰期為6.3 ～ 20.4 h），次日才停用伊曲康唑，兩種藥物之間的相互作用依然存在，第三天患者因病情突然惡化而放棄治療出院，此期間環孢素濃度始終在較高水平，故未能觀察到停用可疑藥物環孢素后患者癥狀的改善情況。患者在開始出現全身骨痛時其血小板計數尚穩定（52×109·L-1），提示當時原發病控制尚可。此外，患者出現疼痛期間使用的藥物還包括激素（甲潑尼龍、地塞米松）和硫酸羥氯喹。盡管甲潑尼龍也可能導致關節痛、肌肉痛，但在逐漸減量并更換為地塞米松（亦逐漸減量）后，患者癥狀均無改善，故考慮與激素相關性不大。而硫酸羥氯喹對肌肉骨骼系統的影響主要為骨骼肌功能和腱反射降低，與骨痛無關。但其說明書2017年新增注意事項：本藥與環孢素合用可增加環孢素血藥濃度，這可能也是環孢素濃度始終較高的原因之一。綜上所述，根據Naranjo藥品不良反應評分量表，本次藥品不良反應評分為7分，關聯性評價為“很可能”，考慮該患者全身骨痛很可能為環孢素所致。

2.2 環孢素導致疼痛綜合征的臨床特征、機制及治療措施

環孢素導致的疼痛綜合征通常在免疫抑制治療開始后幾小時或幾個月出現，并在幾個月內自行消退，但更常見的是逐漸消退，最長可達18個月，也有報道無法緩解的疼痛。CIPS的發生可能與CNIs的高谷濃度有關。CIPS多發生在移植患者中，其總體發病率為1% ～ 17%，其中CsA致CIPS的發生率為1.5%～ 14.0%。其臨床表現包括下肢的對稱性疼痛（累及足部、腳踝和膝蓋的骨骼）、雙上肢疼痛、后背疼痛、臀部疼痛等[6]。疼痛的特征是雙側和對稱，并影響下肢的遠端肢體。臨床檢查中未發現特定的病理征兆。在磁共振成像中，可見骨髓水腫和關節周圍軟組織腫脹的斑片狀區域，特別是在遠端脛骨區域；骨掃描可能顯示受影響的骨骼和關節中示蹤劑的攝取增加[7]。

目前認為CIPS的可能機制包括兩種：（1）CNIs引起血管改變，使骨灌注和通透性受到干擾，進而導致骨內血管收縮和骨髓水腫；（2）神經毒性作用，即CNIs對神經膠質細胞具有選擇性毒性，并且它們還可誘導少突膠質細胞的凋亡[8]。據報道CNIs可調節N-甲基-D-天冬氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）受體的活性，這些機制可能在CIPS的神經病理特征中發揮作用。已有研究證實CNIs可增加脊髓中的谷氨酸受體活性，而在脊髓水平阻斷谷氨酸受體活性可有效降低動物模型中的疼痛超敏反應[9]。

目前CIPS尚無確切的治療方法。CIPS通常表現為嚴重和難治性的疼痛，針對其他疼痛綜合征的常規治療如嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼等通常對CIPS獲益不大。抬高患肢，CNIs減量或停用或更換為另一種免疫抑制劑可能使癥狀有所緩解。氯膦酸鹽和降鈣素的使用可能通過抑制骨溶解來減輕疼痛。臨床實踐證實使用不抑制細胞色素P450酶的鈣通道拮抗劑（優選硝苯地平或尼群地平）可以緩解CIPS，可能與鈣通道拮抗劑減少血管收縮和骨髓水腫的能力有關，其中硝苯地平緩釋片的有效劑量為30 ～ 60 mg[5]。此外，GABA類似物，如加巴噴丁或普瑞巴林，通常有助于緩解神經性疼痛。2017年有研究[10]報道了通過更換CNIs并加用普瑞巴林成功治療了一例移植物抗宿主病患者的CIPS。普瑞巴林緩解CIPS癥狀的可能機制為普瑞巴林與中樞神經系統中電壓門控鈣通道的亞基結合，從而減少谷氨酸、去甲腎上腺素、P物質和降鈣素基因相關肽的分泌。

2.3 臨床建議及處理措施

由于CNIs與多種藥物之間存在相互作用，尤其是那些能增加CNIs濃度的藥物如CYP3A4抑制劑，合用時需提醒臨床醫生注意調整CNIs劑量并密切監測其血藥濃度，以免濃度過高導致不良反應的發生。同時，如果在患者使用CNIs期間出現不明原因、嚴重和難治性的疼痛時需特別關注，若考慮為CNIs導致的疼痛，首先應將CNIs減量或停用或更換為另一種免疫抑制劑，伴有雙下肢疼痛時還可抬高患肢。此外，在常規鎮痛治療無效時可根據患者疼痛的部位及癥狀選用鈣通道拮抗劑、GABA類似物、氯膦酸鹽和降鈣素等以減輕患者的疼痛程度同時改善患者的情緒，從而提高患者的生活質量。