多粘菌素B致急性腎損傷1例

（.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濰坊 603；.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，上海 007）

1 臨床資料

患者，男性，73歲，因外傷后不完全癱瘓、四肢麻木乏力伴行走困難15年余，加重1年，于2018年5月3日入院。既往有高血壓、糖尿病病史10余年，平素服用纈沙坦膠囊、二甲雙胍片，治療效果不詳。否認(rèn)冠心病病史、慢性腎病史；否認(rèn)食物、藥物過敏史。

入院體檢：T 37.0 ℃，R 14次·min-1，HR 70次·min-1，BP 130/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），體重70 kg。頸部僵直，四肢肌力下降，雙下肢肌肉萎縮，余未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血清肌酐（serum creatinine，Scr）85 μmol·L-1，血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能正常。入院診斷：脊髓型頸椎病（Nurik 5級）、慢性不完全性四肢癱、頸椎后縱韌帶骨化癥、頸脊髓萎縮癥、特發(fā)性彌漫性骨肥厚征、糖尿病、高血壓病。2018年5月6日，患者在全麻下行頸椎前路椎體骨化物復(fù)合體前移融合術(shù)（anterior controllable antedisplacement fusion，ACAF），術(shù)畢送入ICU監(jiān)護(hù)。術(shù)后2 d（5月8日），患者出現(xiàn)發(fā)熱，T 38 ℃，炎癥指標(biāo)（WBC 12.78×109·L-1，N% 90.9%，hsCRP 40 mg·L-1）升高，床旁胸片示兩肺紋理增多，右肺滲出可能，考慮肺部感染，予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 8 h，ivgtt）治療。5月10日痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果回報(bào)碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistant acinetobacter baumannii，CRAB）生長，僅米諾環(huán)素、復(fù)方磺胺甲唑敏感，加用鹽酸米諾環(huán)素膠囊（0.1 g，q 12 h）抗感染。5月17日，T 38.0 ℃，WBC 9.07×109·L-1，N% 94.3%，Hb 90 g·L-1，PCT 0.78 ng·mL-1，Scr 89 μmol·L-1，全天尿量2050 mL。痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果回報(bào)CRAB、碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant klebsiella pneumonia，CRKP）生長，其中CRKP僅對復(fù)方磺胺甲唑敏感。血培養(yǎng)陰性。加用復(fù)方磺胺甲唑片（SMZ/TMP 800/160 mg，tid）鼻飼，與碳酸氫鈉片（0.6 g，tid）同服。5月18日，患者體溫升至38.8 ℃，考慮治療效果不佳，遂停用復(fù)方磺胺甲唑與米諾環(huán)素，予多粘菌素B 150 mg負(fù)荷，75 mg，q 12 h，ivgtt維持治療，全天尿量2000 mL。 5月20日，T 38.1℃，WBC 8.28×109·L-1，Hb 91 g·L-1，Scr 177 μmol·L-1，尿量1540 mL。5月22日，體溫降至37.8 ℃，WBC 7.45×109·L-1，N% 90.5%，Hb 87 g·L-1，PCT 0.87 ng·mL-1，Scr 235 μmol·L-1，尿量1400 mL。痰培養(yǎng)：碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌菌（carbapenem-resistant pseudomonas aeruginosa，CRPA），藥敏結(jié)果同前。血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)：屎腸球菌生長，萬古霉素耐藥，利奈唑胺、替加環(huán)素敏感。經(jīng)華山抗生素研究所會診，將多粘菌素B劑量降為50 mg，q 12 h，同時停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，加用美羅培南（0.5 g，q 8 h，ivgtt）、利奈唑胺（0.6 g，bid，ivgtt）治療。5月25日，T 39.1℃，WBC 5.29×109·L-1，N% 98.8%，Hb 83 g·L-1，PCT 4.02 ng·mL-1，Scr 309 μmol·L-1，尿量減至835 mL。停用多粘菌素B，予補(bǔ)液，靜注人血白蛋白（10 g，bid），呋塞米注射液500 mg（50 mL），4 mL·h-1泵入加強(qiáng)利尿處理。5月27日，T 37.3 ℃，WBC 6.75×109·L-1，N% 87%，Hb 87 g·L-1，PCT 2.68 ng·mL-1，Scr 392 μmol·L-1。痰培養(yǎng)：CRPA，CRAB，藥敏同前。血培養(yǎng)陰性。隨后，Scr逐漸下降。6月8日（停用多粘菌素B后2周）Scr 255 μmol·L-1，停用4周（6月22日）Scr 102 μmol·L-1，尿量1635 mL。

2 討論

根據(jù)相關(guān)指南[1]，AKI 定義為以下任一情況：Scr 48小時內(nèi)升高≥0.3 mg·dL-1（26.5 μmol·L-1）；或Scr在7 d內(nèi)升高達(dá)基礎(chǔ)值的≥1.5倍；或尿量＜ 0.5 mL·kg-1·h-1，持續(xù)6 h。根據(jù)分期標(biāo)準(zhǔn)：升高達(dá)基礎(chǔ)值的3.0倍；或升高達(dá)≥4.0 mg·dL-1（353.6 μmol·L-1）；或開始腎臟替代治療；或年齡＜18歲的患者，估算腎小球?yàn)V過率下降達(dá)＜ 35 mL·min-1·1.73 m-2，為AKI 3期。指南推薦血肌酐和尿量仍然作為AKI最好的標(biāo)志物。該患者Scr 48小時內(nèi)升高＞ 26.5 μmol·L-1，且升高最大值＞ 基礎(chǔ)值3倍，為AKI 3期。

2.1 多粘菌素B致急性腎損傷的關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)指南[1]，AKI的主要病因包括：膿毒癥、危重疾病狀態(tài)、循環(huán)休克、燒傷、創(chuàng)傷、心臟手術(shù)、非心臟的大手術(shù)、使用腎毒性藥物等。該患者高位頸椎手術(shù)后出現(xiàn)肺部感染，無其他相關(guān)疾病，Scr升高前病情平穩(wěn)，炎癥指標(biāo)較前有所下降，可排除疾病進(jìn)展的影響。

引起AKI的常見藥物包括：抗生素（如氨基糖苷類、萬古霉素等）、非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、碘造影劑、利尿劑、含馬兜鈴酸的中草藥等。該患者在Scr升高前后使用的藥物主要包括米諾環(huán)素、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、復(fù)方磺胺甲唑、多粘菌素B。查閱藥品說明書，米諾環(huán)素主要經(jīng)糞便排泄，腎毒性發(fā)生率＜ 0.01%，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉腎毒性＜ 0.1%，該患者在前期使用米諾環(huán)素與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉期間，Scr與尿量均無顯著變化，且停用兩藥后，Scr仍進(jìn)行性升高，分析認(rèn)為該患者AKI的發(fā)生與米諾環(huán)素與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉相關(guān)性較小。文獻(xiàn)[2]報(bào)道，復(fù)方磺胺甲唑相關(guān)的腎毒性（＜ 1%）一般為一過性，發(fā)生于用藥第3天到用藥結(jié)束后2 d，92.9%的患者在停藥后1個月內(nèi)恢復(fù)，中位時間5.5 d，大劑量、長療程使用時同服碳酸氫鈉可預(yù)防腎毒性的發(fā)生。該患者復(fù)方磺胺甲唑僅使用1 d，用藥時間短，合用碳酸氫鈉片堿化尿液，且停用當(dāng)天尿量正常，停用后Scr呈進(jìn)行性上升，從AKI的發(fā)生時間與進(jìn)展分析，該患者AKI的發(fā)生與復(fù)方磺胺甲唑的相關(guān)性不大。該患者使用多粘菌素B 2 d后，出現(xiàn)Scr上升，尿量減少，3 d后降低多粘菌素B劑量，Scr仍進(jìn)行性上升，9 d后Scr升至最高值，停用多粘菌素B并予補(bǔ)液、利尿處理后，Scr逐漸下降，4周后Scr降至102 μmol·L-1，尿量恢復(fù)，腎功能好轉(zhuǎn)。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，患者此次AKI的發(fā)生與多粘菌素B的使用有合理的時間關(guān)系；符合多粘菌素B已知的不良反應(yīng)；與其它藥物米諾環(huán)素、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、復(fù)方磺胺甲唑的相關(guān)性較低，不能用疾病的進(jìn)展解釋，因此，該患者AKI的發(fā)生與多粘菌素B的關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”。

2.2 多粘菌素B腎毒性的發(fā)生率、致病機(jī)制與危險(xiǎn)因素

多粘菌素B是一種堿性環(huán)多肽類抗生素，目前已經(jīng)成為多重耐藥（multidrug resistant，MDR）革蘭陰性菌治療的最后一道防線[3]。多粘菌素B的主要不良反應(yīng)為腎毒性與神經(jīng)毒性，文獻(xiàn)[4-8]報(bào)道，多粘菌素B的腎毒性發(fā)生率在12.7% ～ 60.0%之間，發(fā)生于用藥后1 ～ 16 d，Scr達(dá)峰時間7 ～ 10 d，主要表現(xiàn)為急性腎損傷，其中又以急性腎小管壞死多見。其機(jī)制與多粘菌素B在近曲小管上皮細(xì)胞重吸收造成的氧化應(yīng)激有關(guān)[9]。多粘菌素B常用劑量為1.5 ～ 2.5 mg·kg-1·d-1，分兩次服用，說明書中建議對于腎損傷的患者，日劑量小于150 mg。而最新的臨床研究數(shù)據(jù)[10]表明多粘菌素B主要經(jīng)非腎途徑清除，基于療效考慮，不建議根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。該患者體重70 kg，開始使用多粘菌素B 150 mg·d-1合理，隨后劑量減至100 mg·d-1，但減量并未阻止AKI的進(jìn)展，AKI發(fā)生時間，進(jìn)程與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

文獻(xiàn)[5-12]報(bào)道，多粘菌素B致腎毒性的危險(xiǎn)因素包括：高齡、女性、低血壓、體質(zhì)量指數(shù)＞ 25 kg·m-2、日劑量≥150 mg、合用腎毒性藥物（如萬古霉素、氨基糖苷類、造影劑、非甾體抗炎藥等）。另外，脫水狀態(tài)或容量不足、高齡、女性、黑人、慢性腎臟病、慢性肺或肝疾病、糖尿病、癌癥、貧血是AKI的易感因素[1]。該患者73歲，有糖尿病、貧血，在使用多粘菌素B后出現(xiàn)AKI，與患者存在多項(xiàng)易感因素有關(guān)。

2.3 多粘菌素B腎毒性的治療與臨床建議

多粘菌素B造成的腎損傷多為輕中度、可逆，需要透析的患者小于20%。當(dāng)使用多粘菌素B監(jiān)測到腎毒性時，應(yīng)及時停用，積極采取支持治療，包括水化、利尿、監(jiān)測電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持等，必要時行連續(xù)腎臟替代治療[1,13]。當(dāng)停藥或減量后，多數(shù)可在停用后14 d恢復(fù)[7,14-15]；然而基線存在腎衰的患者，恢復(fù)的中位時間為2個月[14]。該患者的腎損傷為AKI 3期，屬于重度腎損，在停用多粘菌素B，并予利尿等支持治療4周后，Scr降至102 μmol·L-1，腎功能基本恢復(fù)，其恢復(fù)速度較慢，考慮與患者高齡、存在生理性的腎功能減退（患者入院Scr 88 μmol·L-1，計(jì)算肌酐清除率為70.109 mL·min-1）有關(guān)。

綜上，對于AKI的易感人群，特別是老年患者，在多重耐藥菌感染需使用多粘菌素B治療時，醫(yī)師及藥師需仔細(xì)評估患者的危險(xiǎn)因素，可以使用治療藥物監(jiān)測指導(dǎo)多粘菌素B的使用，避免或減少合用其他腎毒性藥物，加強(qiáng)腎功能、液體與電解質(zhì)平衡監(jiān)護(hù)，降低AKI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。需要注意的是，腎臟對多粘菌素B的清除不明顯，腎功能受損的患者無需調(diào)整多粘菌素B的每日維持劑量。如果患者使用多粘菌素B后發(fā)生了AKI，當(dāng)患者處于危及生命的感染、深部組織感染、以及感染的病原菌最低抑菌濃度大于1 mg·L-1時，多粘菌素B無需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量（強(qiáng)推薦，低證據(jù)質(zhì)量）；如果病原菌的MIC或者感染的性質(zhì)提示更低的血藥濃度也合適時，可以考慮減少多粘菌素的劑量（最佳實(shí)踐建議）[16]。