白癜風丸致重度肝損傷1例

（吉林大學第二醫院藥學部，長春 130041）

1 臨床資料

患兒，男性，10歲，體重27 kg，身高135 cm，白癜風病史1年，2019年4月24日就診于我院皮膚科，診斷為白癜風。給予驅白巴布期片（規格：0.52 g，健民藥業集團股份有限公司）3片，tid；多維元素分散片1片，qd；他克莫司軟膏（0.1%），qd，外用。1個月后檢查，肝功能無異常。2019年5月28日復診，肝功能指標正常，繼續給予驅白巴布期片3片，tid；丙酸氟替卡松乳膏bid，外用，半個月后復查肝功能仍正常。2019年7月14日復診，因驅白巴布期片藥房無藥，更換為白癜風丸（山西正元盛邦制藥有限公司，批號190122），每次6丸，bid，服藥13 d后出現目黃，尿黃，惡心，嘔吐等癥狀，患者自帶檢查結果顯示：ALT 497.8 U·L-1，AST 396 U·L-1，TBil 316.3 μmol·L-1，DBil 98.46 μmol·L-1，門診以“肝損害原因待查”收入院。

入院查體：T 36.5 ℃，全身皮膚黏膜黃染，部分皮膚可見色素缺失，鞏膜重度黃染，自述乏力。血清學檢查顯示：ALT 928 U·L-1，AST 909 U·L-1，ALP 368 U·L-1，TBil 223.99 μmol·L-1，DBil 171.92 μmol·L-1，IBil 52.07 μmol·L-1，PT 18.4 s，INR 1.57，PTA 57%。

輔助檢查：腹部彩超提示：肝大，肝臟回聲異常。C反應蛋白、免疫常規、甲型/戊型肝炎抗體測定、自身免疫性肝病檢測、便常規、潛血常規均未見異常。

檢查結果排除其他可能病因，高度懷疑為藥物性肝損傷。立即停用可疑藥物，并給予注射用還原型谷胱甘肽（1.2 g，qd，ivgtt）和復方甘草酸苷注射液（60 mL，qd，ivgtt）、丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射劑（1 g，qd，iv）進行保肝、退黃、對癥支持治療。因其凝血功能較差，給予維生素K1注射液10 mg肌注。同時輸注B型RH陽性血漿190 mL；連續輸注3 d。入院第10日患者癥狀明顯改善，ALT 107 U·L-1，AST 51 U·L-1，TBil 50.67 μmol·L-1，準予出院。囑患者出院后繼續口服復方甘草酸苷片1片，tid；丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片1片，qd。

2 討論

2.1 因果關系關聯性評價

依據“藥品不良反應因果關系評價”和RUCAM量表，對此病例進行關聯性評價[1-2]。白癜風丸與肝損傷出現有合理的時間相關性。同時，RUCAM評分為7分，評價結果均為很可能。而驅白巴布期片RUCAM評分為2分，無時間相關性，故排除其肝損傷可能。

根據指南[2]，該患兒臨床分型符合肝細胞損傷型，嚴重程度分級為重度。因此，最終診斷為藥物性肝損傷（很可能），肝細胞損傷型，急性，重度。

2.2 肝損傷的原因分析

白癜風丸是此次肝損傷的可疑藥物。依據該藥說明書，主要由補骨脂、黃芪、紅花、川穹、當歸等成分組成。經查閱，除補骨脂外，白癜風丸其他成分均未見肝損害相關報道。因此，補骨脂是導致此次肝損傷的重點。

本例患兒肝損傷原因可歸納為：（1）兒童服用成人劑量。根據crawford法折算兒童劑量[3]，應給劑量為0.12 g。實際以成人用量6丸（0.2 g），bid給予，給藥量偏大。有文獻[4]報道，補骨脂肝損害的發生與日服補骨脂劑量呈正相關。（2）藥物本身肝毒性。補骨脂藥物本身也能引起肝損傷。嚴重者可導致急性肝臟衰竭，在短期內死亡[5]。（3）藥物累積所致。驅白巴布期片成分之一也是補骨脂[6]，不排除驅白巴布期片和白癜風丸順序使用中補骨脂的劑量累積導致超量。（4）質量及制備工藝的影響。2015年版《中國藥典》收錄的補骨脂飲片，炮制品規定使用的方法為“鹽炙法”[7]，而補骨脂鹽炙的條件參數，如加鹽量、悶潤時間、炒制時間、炒制溫度以及炒制時間等均會不同程度地影響成分變化，進而影響肝毒性大小[8]。

2.3 補骨脂致肝損傷的臨床特點

補骨脂肝損傷的發生人群均為成年人，以中老年人居多，臨床癥狀表現為不同程度的惡心、納差、乏力、口苦、腹脹、皮膚鞏膜黃染、尿液如濃茶色。同時伴有ALT、AST、ALP、TBil和DBil等生化指標的升高[9-10]。長期或超量使用易引起肝損傷，但部分患者在常規劑量時即發生肝損傷，損傷類型以肝細胞損傷型為主。多數肝損傷患者的用藥療程為2 ～ 24 周。絕大多數患者經停藥及保肝、降酶、退黃治療后均可恢復正常或好轉，轉歸率達95.24%，多數患者經對癥治療30 d左右即可好轉。雖文獻中未見補骨脂致兒童肝損傷病例報道，但此例兒童臨床特點與成人基本一致。

2.4 補骨脂致肝損傷發生的可能機制

補骨脂可通過多種機制引起肝損傷。補骨脂可影響膽汁酸轉運體的功能，造成膽汁淤積型肝損傷[11]。同時，還可引起脂肪變性，通過上調脂質合成的重要酶促進肝臟脂變[12]。另外，氧化應激也是補骨脂引起肝損傷的重要病理機制。還能抑制膽紅素代謝關鍵酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶，導致膽紅素淤積性肝損傷[13]。補骨脂還能通過影響線粒體功能，使線粒體膜電位隨著給藥劑量增加顯著降低，引起肝細胞腫脹、壞死，血清ALT、AST升高及TNF-α、IL-6活性增加，破壞肝細胞[14]。

2.5 補骨脂致肝損傷的治療方案

根據《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》[15]，治療方案包括停藥及對癥治療。其中保肝藥物可選擇抗炎保肝藥物，如甘草酸制劑、水飛薊素、雙環醇等；抗氧化藥物，如谷胱甘肽、硫普羅寧等；促膽汁排泄藥物，如熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等。病情進展至肝衰竭或肝功能失代償可考慮人工肝支持，必要時行肝移植。

立即停用可疑中草藥是治療的首要原則，大部分患者預后較好，肝功能可恢復正常，如因病情需要不能及時停藥者，應予減量。故患兒入院之初即停用白癜風丸，并給予恰當的藥物治療，肝功能指標及凝血指標均明顯改善。

2.6 補骨脂使用的臨床建議

2.6.1 兒童劑量選擇需謹慎 目前，很多藥品說明書并未針對兒童給出推薦劑量，易造成兒童用藥超量，極易引發肝損傷。因此，需在藥師或醫師指導下及時調整兒童劑量，保證用藥安全。

2.6.2 警惕潛在的藥物累積 補骨脂制劑聯用易造成過量，需警惕。如《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2019版）》（中成藥部分）中仙靈骨葆膠囊、骨康膠囊、補肺活血膠囊、金烏骨通膠囊、壯骨關節丸等29種中成藥均含有補骨脂成分，需提示醫生在開具相關藥物時，避免聯用。

2.6.3 避免可能的相互作用 藥物相互作用會對補骨脂的藥效、毒性和血藥濃度產生影響。相互作用表現在：一是藥物之間存在增效或減效的相互作用[16-17]；二是通過影響肝臟中細胞色素P450的活性間接影響藥物之間的相互作用[13]，應避免與補骨脂相互作用的藥物同時使用。

2.6.4 控制源頭密切監測 應在嚴格控制補骨脂源頭質量的基礎上，積極改善制備工藝減毒增效，同時，在應用期間密切關注肝功能變化，及時發現，及時就醫。將肝毒性風險控制在最低水平。

綜上，藥物性肝損傷是藥物最常見且嚴重的不良反應之一。鑒于兒童的特殊生長階段，對藥物潛在肝毒性的耐受性和代謝能力不足，更易發生藥物性肝損傷，應加強對這個特殊群體的風險管控，確保臨床合理用藥。