萬古霉素致藥物熱伴血細胞減少案例分析

（.海鹽縣人民醫院藥劑科，浙江 海鹽 00；.海鹽縣人民醫院普外科二，浙江 海鹽 00；.濰坊醫學院附屬醫院藥劑科，山東 濰坊 6000；.中國人民解放軍陸軍第八十三集團軍醫院藥劑科，河南新鄉 5000）

1 臨床資料

患者，女性，56歲，身高160 cm，體質量56 kg。因“發現左側腘窩腫塊10余天”于2019年8月8日入院。患者平素健康狀況良好，否認高血壓、糖尿病病史，否認藥物過敏史，有海鮮食物過敏史（出現皮膚瘙癢癥狀），否認輸血史。入院查體左側腘窩可見4 cm×5 cm大小腫塊，其他無異常。入院診斷：左側腘窩囊腫。

8月10 日患者行“左側腘窩囊腫切除術”，8月13日患者開始出現發熱，最高體溫39.1 ℃，8月14日患者最高體溫38.8 ℃，切口皮溫較高，無咳嗽咳痰，血常規：白細胞計數7.4×109·L-1，中性粒細胞計數5.69×109·L-1，超敏C反應蛋白（CRP）43.0 mg·L-1，考慮切口感染，因此予以頭孢呋辛（1.5 g，bid，ivgtt）抗感染治療。8月16日患者最高體溫38.8 ℃，故加用左氧氟沙星片（0.5 g，qd）聯合抗感染治療。8月19日患者仍然有發熱，最高體溫38.8 ℃，考慮目前抗感染治療方案效果不佳，因此予停用頭孢呋辛和左氧氟沙星，改用萬古霉素（浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，規格：0.5 g，批號：113190511）1 g，q 12 h，ivgtt抗感染治療，其他藥物當日均已停用。8月20日患者最高體溫37.8 ℃，萬古霉素治療有效，8月28日患者體溫再次升高，最高體溫38.6 ℃，8月29日最高體溫39.0 ℃，伴寒戰，患者無咳嗽咳痰、切口無疼痛、切口皮溫不高、無紅腫、胃納可，血常規：白細胞計數3.5×109·L-1，中性粒細胞（%）80.5%，超敏C反應蛋白（CRP）1.7 mg·L-1，降鈣素原0.144 ng·mL-1，血沉54 mm·h-1。8月30日最高體溫39.4 ℃，因患者反復發熱，普外科二申請全院多學科會診，邀請臨床藥師參與會診。臨床藥師仔細查閱病例和相關文獻后，考慮藥物熱的可能性更大，因此建議暫停使用萬古霉素，并密切觀察患者病情變化，臨床醫師予以采納。8月30日停用萬古霉素，8月31日患者最高體溫38.2 ℃，未進行處理，血常規：白細胞計數2.2×109·L-1，中性粒細胞計數1.02×109·L-1，考慮血細胞下降，臨床醫師咨詢臨床藥師，臨床藥師考慮可能是萬古霉素的不良反應，建議密切觀察，定期復查血常規。9月1日患者體溫恢復正常，9月3日患者體溫正常，血常規恢復正常：白細胞計數3.7×109·L-1，中性粒細胞計數1.99×109·L-1，9月5日患者病情穩定，出院。

2 討論

2.1 關聯性評價

該例藥品不良反應出現在單獨使用萬古霉素之后，8月19日使用萬古霉素后，8月20日患者體溫下降，說明萬古霉素治療有效，之后幾天患者體溫均正常。8月28日患者體溫再次升高，最高體溫38.6 ℃，完善相關檢查，可排除手術切口感染以及其他部位感染和血液系統疾病等因素，因此最后考慮萬古霉素導致的藥物熱。患者在使用萬古霉素之后，白細胞和中性粒細胞出現減少，存在合理的時間關聯性。根據諾氏評估量表，該不良反應得分為7分，判定該ADR與萬古霉素很可能有關。同時結合國家藥品不良反應監測中心藥品不良反應因果關系評價方法，藥物與不良反應之間有合理的時間關系，且符合藥物已知的不良反應類型以及不可用并用藥物的作用、患者病情的進展、其它治療的影響來解釋，故可判斷該例患者的藥品不良反應很可能是由萬古霉素所致。

2.2 萬古霉素致藥物熱的鑒別

抗菌藥物是導致藥物熱的最常見藥物，相關的文獻報道幾乎涉及所有類型的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類、磺胺類、克林霉素、兩性霉素B等[1]。萬古霉素致藥物熱的不良反應近年來報道較多[2-4]，王培華等[5]對萬古霉素致藥物熱進行了總結，史惠卿等[6]對萬古霉素致藥物熱的藥學監護要點進行了探討。有文獻[7]報道萬古霉素所致藥物熱的特點為發病晚，一般出現在用藥7 d或7 d后，停藥后2 ～ 3 d消退。本案例在使用萬古霉素第10天出現發熱，停藥后第2天體溫恢復正常，與文獻報道一致。由于藥物熱的診斷較為困難，通常是依靠排除性診斷，當高熱患者一般狀況良好或原來病情已改善且無繼發感染的證據，但發熱持續存在或復發，應考慮藥物熱的可能，這時可停藥觀察熱型，若停用可疑藥物后體溫迅速下降或消退可診斷為藥物熱[8]。

2.3 萬古霉素致藥物熱伴血細胞減少的發生機制

萬古霉素引起血細胞減少及發熱的原因尚不明確[3]。可能原因有以下幾點：①萬古霉素致藥物熱的機制可能與免疫介導的高敏反應有關，該反應導致藥物-抗體免疫復合物的形成、淋巴細胞敏感性提高，最終釋放致熱因子[9]。②免疫機制：藥物作為半抗原進入機體，與蛋白質結合成為全抗原，刺激機體產生抗體，抗體抗原反應引起粒細胞破壞。因為從一些患者血清中可以發現存在萬古霉素依賴性抗體。③骨髓抑制[10]：藥物直接影響粒細胞的合成，使細胞分裂不正常。骨髓活檢證實具有輕微低細胞性的正常骨髓前體。④體內蓄積：Black等[11]研究提示萬古霉素相關粒細胞減少與持續用藥蓄積有關，通常發生在用藥7 d后，多在停藥后即可恢復正常。⑤藥源性的白細胞減少癥被視為由免疫系統介導，或對骨髓的直接抑制造成的[12]。

2.4 萬古霉素致藥物熱伴血細胞減少的防治措施

萬古霉素引起的中性粒細胞減少[11]，出現在用藥時間＞ 7 d，大多數發生在用藥時間＞ 20 d，停藥后可恢復正常。故應每周進行血常規監測，如出現白細胞及中性粒細胞減少，排除其他因素后，考慮萬古霉素引起可能性大，應立即停藥。萬古霉素引起藥物熱的臨床表現為精神食欲及一般情況好，無消耗表現，臨床對于不伴有新發感染以及原有感染加重者，應完善檢查排除其他誘因，如高度懷疑萬古霉素引起，應立即停藥，給予對癥處理[13]。

2.5 臨床建議

由于藥物熱缺乏特異性診斷方法，醫護人員及藥學人員應該加強對藥物熱的特點、發生機制及臨床表現等方面學習，如遇到發熱控制不理想時，無論是完全或是不能夠完全排除感染性進展性發熱的情況下，都應考慮到抗菌藥物相關性藥物熱[14]。

綜上，通過本案例，臨床藥師針對患者反復高熱，查閱大量的相關文獻資料，運用藥學思維，重點關注了藥源性疾病的相關的診斷和治療，通過排除性診斷的方法，最終確診為萬古霉素所致的藥物熱以及白細胞、中性粒細胞減少，并對患者的治療方案提出了合理性建議，真正地成為了臨床治療團隊中的一員，對保障患者用藥安全、有效、經濟合理發揮了極大的幫助和促進作用[2]。