雄激素剝奪治療對(duì)認(rèn)知及腦功能影響的研究進(jìn)展

蔣惠陽(yáng) 綜述 黃盛松 審校

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科（上海 200065）

雄激素剝奪治療（androgendeprivationtherapy，ADT）是前列腺癌的有效治療手段， 但亦伴隨一系列不良反應(yīng)。 患者除軀體癥狀和情緒變化外，還可出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，癡呆風(fēng)險(xiǎn)增高，甚至腦功能改變[1，2]。 由于研究方法、隨訪時(shí)限及治療藥物等差異，目前對(duì)前列腺癌患者接受ADT 后認(rèn)知及腦功能的改變及其發(fā)生機(jī)制、臨床意義尚有爭(zhēng)議。 本文將就新近相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

一、ADT 與認(rèn)知功能改變的關(guān)系

認(rèn)知功能的概念非常寬泛，包括記憶、語(yǔ)言、思維、意識(shí)、情感、結(jié)構(gòu)運(yùn)用以及高級(jí)執(zhí)行能力、定向力和自知力等。 ADT 是否影響前列腺癌患者的認(rèn)知功能目前尚無(wú)定論。

一項(xiàng)基于癌癥治療相關(guān)認(rèn)知功能評(píng)價(jià)（FACTCog）的隨機(jī)對(duì)照研究顯示：在ADT 12 個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組自我評(píng)估的認(rèn)知功能調(diào)查問卷得分無(wú)顯著差異[3]。 在一項(xiàng)橫斷面研究中，57 名受試者ADT 時(shí)間0.4～7.4 年（中位1.8 年），研究發(fā)現(xiàn)ADT 與疲勞、低體能、膀胱控制不良及性功能障礙有關(guān)，但是實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組之間未觀察到認(rèn)知功能改變的顯著差異[4]。Meta 分析研究也得到類似結(jié)論：ADT 對(duì)總體認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的增加無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。 而一項(xiàng)涉及8 個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，14 項(xiàng)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試的研究， 對(duì)ADT 12 月后的數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析發(fā)現(xiàn)：在注意力（P＝0.029）、視覺空間能力（P＝0.034）和工作記憶（P＝0.031）三個(gè)領(lǐng)域各有1項(xiàng)測(cè)試在12 月時(shí)出現(xiàn)了ADT 組得分低于對(duì)照組的情況， 但是在針對(duì)相同認(rèn)知領(lǐng)域的其他神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試中并未有顯著的差異；ADT 與加工速率、 語(yǔ)言流暢性、認(rèn)知靈活性等領(lǐng)域的變化無(wú)顯著相關(guān)， 研究認(rèn)為ADT對(duì)前列腺癌患者的認(rèn)知功能改變僅是微妙的， 可能有意義的[6]。 利用Pubmed 和ISI 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)8 項(xiàng)縱向研究和1 項(xiàng)橫斷面研究進(jìn)行的系統(tǒng)回顧分析得到了類似的結(jié)果：ADT 可能只對(duì)特定的認(rèn)知領(lǐng)域產(chǎn)生微妙的影響[7]，主要包括視覺空間能力、視覺空間記憶、工作記憶和執(zhí)行能力等。 因此較多研究者傾向于ADT 僅影響部分認(rèn)知功能，而非全部。 Nelson 等[8,9]研究認(rèn)為接受ADT的前列腺癌患者中至少有47%～69%的人會(huì)出現(xiàn)至少一個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的損害， 且更多發(fā)生在視覺空間能力及執(zhí)行能力方面；Salminen 等[10]亦得到了類似的結(jié)論：26例初診前列腺癌患者接受ADT 12 月后， 與初始對(duì)比，14 項(xiàng)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試中， 視覺運(yùn)動(dòng)速度和反應(yīng)時(shí)間的測(cè)試得分明顯下降。

目前認(rèn)為，上述的差異可能與各研究之間納入標(biāo)準(zhǔn)、所用藥物、 觀察節(jié)點(diǎn)以及所用神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試方法的不同有關(guān)。 總之，ADT 可能會(huì)對(duì)前列腺癌患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，但此認(rèn)知變化可能僅是細(xì)微、只發(fā)生在特定認(rèn)知領(lǐng)域，而非出現(xiàn)跨越多個(gè)認(rèn)知功能的顯著變化。

二、ADT 對(duì)認(rèn)知功能影響的臨床意義

癡呆實(shí)際為認(rèn)知功能損害到一定程度， 出現(xiàn)明顯臨床癥狀的疾病。 存在認(rèn)知功能損害的人，可進(jìn)展為輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）。MCI是介于正常老化和癡呆之間的一種過渡階段的表現(xiàn)，病情可以好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定，或進(jìn)展為癡呆，每年有10%～15%的MCI 患者進(jìn)展為癡呆，而正常人群中僅有1%～2.5%的比例進(jìn)展為老年性癡呆[11]，遠(yuǎn)低于MCI 患者。

ADT 可能引起前列腺癌患者特定認(rèn)知域的損害，盡管這種損害可能是輕微的，但此類患者進(jìn)展為癡呆的可能性高于正常人群。 已有數(shù)項(xiàng)研究的結(jié)果表明，前列腺癌患者在ADT 后患阿爾茲海默性癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高[12-14]。除了阿爾茨海默性癡呆外，一項(xiàng)大型隊(duì)列研究[15]從瑞典癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)納入了25967 例前列腺癌患者及121018 例健康對(duì)照者，跟蹤隨訪2.8～6.3 年（中位4.3 年），發(fā)現(xiàn)接受ADT 的前列腺癌患者在治療后第1～4 年，發(fā)生非阿爾茲海默性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組升高； 而前列腺癌患者中接受觀察等待或單純抗雄治療者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組無(wú)異。 雖然數(shù)項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ADT 可能增加癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但亦有研究不支持上述結(jié)論。在兩個(gè)基于人口學(xué)的研究中，Khosrow-Khavar 等[16]（HR1.02，95%CI0.87～1.19）和Deka 等[17]（HR1.04，95%CI 0.94～1.16）均認(rèn)為，ADT 似乎并不增加前列腺癌患者患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。

與ADT 導(dǎo)致認(rèn)知域損害的爭(zhēng)議類似，目前相關(guān)研究結(jié)論的異同可能受隨訪時(shí)限、臨床治療措施等影響。盡管不同臨床分型的癡呆在ADT 使用后出現(xiàn)的概率不一，但多數(shù)學(xué)者仍認(rèn)為ADT 確實(shí)可能增加前列腺癌患者患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。

三、ADT 影響認(rèn)知功能的發(fā)生機(jī)制

ADT 影響認(rèn)知的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明， 但主要與ADT 后患者體內(nèi)雄激素急劇下降有關(guān)。 在70 歲以上非前列腺癌老年男性中，低睪酮水平與視覺運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言記憶、加工速度、空間能力等認(rèn)知功能障礙有關(guān)[18,19]。雄激素受體在大腦中廣泛表達(dá)， 尤其是海馬區(qū)和杏仁核區(qū)，既往研究已經(jīng)證明了這兩個(gè)腦區(qū)與記憶、情緒之間的密切關(guān)系[20,21]。 而與ADT 相關(guān)的神經(jīng)病理改變發(fā)生在上述相同腦區(qū)， 這與我們對(duì)雄激素受體基因表達(dá)位點(diǎn)的了解一致[22,23]。 對(duì)阿爾茲海默癥病人進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)， 這些患者的主要神經(jīng)病理改變?yōu)榈矸蹣影邏K沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)[24]，而且研究發(fā)現(xiàn)ADT 后引起損傷的腦區(qū)與阿爾茲海默癥患者出現(xiàn)損傷的腦區(qū)有重疊[25]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)， 剝奪雄激素可使嚙齒類動(dòng)物海馬區(qū)突觸下降40%，同時(shí)β 淀粉樣蛋白沉積增加，額葉前部皮層神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生改變， 這些特異性改變可能損傷正常的神經(jīng)元功能[26]。 Papasozomenos 等[27]研究發(fā)現(xiàn)Tua 蛋白磷酸化導(dǎo)致細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)異常和死亡，雄激素可通過防止Tua 蛋白磷酸化來影響認(rèn)知功能， 從而在老化的大腦中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。 此外，雄激素受體基因的CAG 重復(fù)多態(tài)性可能也與認(rèn)知功能損害有關(guān)[28]。

除了雄激素及其受體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用外，ADT 可引起潮熱及睡眠障礙，睡眠不足會(huì)擾亂淋巴系統(tǒng)對(duì)大腦天然β 毒素的清除過程[29]；其亦會(huì)對(duì)身體活動(dòng)和功能產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致代謝綜合征，而2 型糖尿病患者可發(fā)生腦區(qū)代謝改變，與ADT 患者的腦區(qū)改變相重疊[30]，這其中可能存在一定關(guān)聯(lián)。 有研究發(fā)現(xiàn)睪酮可以改善血管狀態(tài)，因此ADT 可能通過血管性因素導(dǎo)致局部的腦組織灌注受損，進(jìn)而影響認(rèn)知功能[31]。 有研究報(bào)道，恩雜魯胺、阿帕魯胺、阿比特龍等藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響各有差異[32]，如恩雜魯胺可透過血腦屏障直接抑制γ-氨基丁酸門控氯通道， 產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)，增加癲癇、跌倒及認(rèn)知障礙性不良事件的發(fā)生率。 上述均可能為ADT 引起認(rèn)知功能損害的發(fā)生機(jī)制。

四、ADT 與腦功能改變的關(guān)系

前列腺癌患者認(rèn)知功能的改變可能僅是輕微的，因此探索ADT 對(duì)認(rèn)知功能的影響需要比神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試更敏感、更客觀的評(píng)估方法。 功能性腦功能磁共振成像是一種新興的神經(jīng)影像學(xué)檢查方式， 其原理是利用磁共振造影來測(cè)量神經(jīng)元活動(dòng)所引發(fā)的血液動(dòng)力的改變， 通過檢驗(yàn)血流進(jìn)入腦細(xì)胞的磁場(chǎng)變化而實(shí)現(xiàn)腦功能成像，得到更精確的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系[33]。

Herta 等[34]研究ADT 和腦形態(tài)變化發(fā)現(xiàn)，當(dāng)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在認(rèn)知功能測(cè)試（N-back 實(shí)驗(yàn)） 得分無(wú)差異時(shí)，實(shí)驗(yàn)組的額極皮質(zhì)、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、主要運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域皮質(zhì)的腦灰質(zhì)體積減少。不僅如此，對(duì)ADT 后各腦區(qū)之間功能連接的完整性進(jìn)行分析可發(fā)現(xiàn)：前列腺癌患者ADT 后， 其前額葉皮層內(nèi)側(cè)面與背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、右島葉、右顳上回、前扣帶回皮質(zhì)之間的連接性均顯著下降[35]；而對(duì)于單個(gè)腦區(qū)激活水平的分析中，Cherrier等[36]發(fā)現(xiàn)ADT 9 個(gè)月后，小腦區(qū)、后扣帶回及雙側(cè)丘腦內(nèi)側(cè)區(qū)的代謝活性下降3%～4.8%不等， 此課題組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)： 接受ADT 的前列腺癌患者在進(jìn)行腦功能磁共振檢查時(shí)，如同時(shí)接受三項(xiàng)有關(guān)視覺空間能力的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，當(dāng)進(jìn)行物體的空間位置回憶及心理旋轉(zhuǎn)任務(wù)時(shí)，右頂枕區(qū)的激活水平較基線時(shí)顯著下降[37]。 其余課題組亦發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象，Herta 等[35]在接受ADT 的前列腺癌患者行腦功能磁共振檢查時(shí)給予類似的“停止信號(hào)任務(wù)”測(cè)試，以觀察任務(wù)測(cè)試刺激下的腦功能改變情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ADT 6 月時(shí)前額葉皮質(zhì)內(nèi)側(cè)、右島葉、右中/下額葉皮質(zhì)等腦區(qū)的激活水平明顯低于基線水平；值得注意的是，當(dāng)這些患者僅進(jìn)行單純“停止信號(hào)任務(wù)”認(rèn)知功能測(cè)試，組間得分則無(wú)顯著差異。 兩者間的明顯差異說明了當(dāng)ADT 對(duì)大腦產(chǎn)生的影響尚不能被認(rèn)知功能測(cè)試檢查發(fā)現(xiàn)時(shí)，任務(wù)依賴或靜息態(tài)腦功能磁共振就已能發(fā)現(xiàn)ADT 前后大腦細(xì)微的變化。

上述研究表明ADT 可對(duì)腦形態(tài)、腦功能連接及腦代謝產(chǎn)生特定的影響，從而影響認(rèn)知功能。 但目前研究尚不能肯定影像學(xué)表現(xiàn)中的大腦結(jié)構(gòu)和功能損傷是否會(huì)隨著ADT 的持續(xù)而加重，亦或隨ADT 的停止而減輕；同時(shí)尚不能肯定影像學(xué)呈現(xiàn)出的損害是否最終會(huì)表現(xiàn)為臨床上可見的認(rèn)知功能障礙癥狀。 其機(jī)理仍有待進(jìn)一步研究。

五、展望

ADT 在前列腺癌治療中具有舉足輕重的作用，但患者在控制疾病進(jìn)展、獲得生存收益的同時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)。 ADT 可能損害前列腺癌患者認(rèn)知功能的報(bào)道日益增多。 目前多數(shù)研究認(rèn)為ADT 可引起認(rèn)知功能的改變，同時(shí)未來罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)也高于常人。 早預(yù)防、 早治療或可避免認(rèn)知功能損害進(jìn)展為認(rèn)知功能障礙，甚至癡呆。ADT 后認(rèn)知功能改變的具體機(jī)制尚未完全闡明，功能性腦功能磁共振已開始應(yīng)用在ADT 與認(rèn)知功能損害的研究中。 作為一種更敏感、更客觀的檢測(cè)手段， 功能性腦功能磁共振的應(yīng)用或可加快研究進(jìn)展，進(jìn)一步揭示ADT 對(duì)認(rèn)知功能、腦功能的影響。