右美沙芬濫用的成癮風險與防治策略

張小波

（1.廣州華佑戒毒醫院，廣州 510800；2.北京昌平華佑醫院，北京 102200）

右美沙芬（dextromethorphan, DM）為左嗎啡喃的右旋異構體，因具有非麻醉性中樞性鎮咳作用而廣泛用于臨床鎮咳治療已有40 年。DM 又是低親和力性、非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，近幾年來被用于緩解急慢性疼痛、神經保護及相關疾病的治療[1]。由于DM 鎮咳作用與可待因相等或稍強，與其受體的親和力較低，治療劑量下不良反應較少，神經和精神毒性及心血管反應很少，安全范圍廣，兒童和老人均可使用，治療劑量下長期使用無成癮性和耐受性[1]，具有顯著的優點，為鎮咳類非處方藥藥品，藥店也不限購，但隨之而來的大劑量藥物濫用現象逐漸引起了人們的關注，臨床研究和基礎研究均發現右美沙芬存在著較為嚴重的濫用與依賴性現象。

筆者在成癮科臨床工作中觀察發現，人們普遍對右美沙芬的成癮性認識不足，藥品監管部門對右美沙芬的銷售管理存在漏洞，導致該藥在我國有著較為嚴重的濫用趨勢，因長期濫用成癮而就診于成癮科的患者并不鮮見。筆者近期收集相關文獻資料，就右美沙芬國內外濫用背景、成癮風險機制、現行防治策略等問題進行文獻綜述，擬與同道交流。

1 右美沙芬在國內外青少年群中有比較嚴重的濫用趨勢

在歐美國家，右美沙芬的濫用不是一個新現象，已經發展成為一種新的趨勢，右美沙芬一般是由藥販自己裝成膠囊，并對外出售[2]。

2005 年，FDA 關注右美沙芬的濫用情況，并發出不要濫用右美沙芬的警告。國外有5 名青少年因服用粉狀的右美沙芬膠囊而致死的報道[3]。

2006 年，美國加利福尼亞大學臨床藥學系發表了“1999—2004 年右美沙芬在青少年中濫用的增長趨勢”，該研究顯示，在加利福尼亞中毒控制系統收集的數據中，右美沙芬濫用的比例從1999 年（占2.3%）到2004 年（占21.5%）6 年間增加了10 倍。濫用人群集中在9～ 17 歲年齡段（占74.5%），且這一人群6 年間濫用的比例增加了近15 倍，即從1999 年的1.1%增至2004 年的16.8%。指出右美沙芬濫用的高頻人群集中在15～ 16 歲年齡段[4]。

2009 年，美國報道了5 名男性青少年因通過互聯網購買右美沙芬濫用而致死的病例。這5 名青少年純粹是因為娛樂目的而大劑量注射右美沙芬中毒而死[5]。

國內右美沙芬藥物依賴病例報告不多，何日輝等 人[6]報道1 例17 歲女學生“反復濫用右美沙芬2 年”的個案：患者服藥后覺得頭暈，大腦一片空白，煩惱情緒得到了充分的釋放；停藥則有煩躁、頭痛、失眠等負性情緒體驗；長期生活懶散、情緒不穩定、易怒、失眠，經常陷入悔恨、自責和內疚情緒中，曾有服藥自殺的念頭；和父母關系惡化，家庭關系受到極大的破壞。

奚瑋等人于2019 年報道[7]1 例青年男子“服用氫溴酸右美沙芬片5 年”的個案：患者服藥后即情緒興奮不已，整夜玩手機，已嚴重影響生活和家庭，如家人強制其停止服藥，患者即行為沖動，以暴力相挾購藥服食，家人多次報警未果。

張小波[8]報道兩例20 余歲青年男性右美沙芬成癮者：例1 反復口服右美沙芬片6 年，由初起每次2～3 片，每日12 片，到最高每次30～40 片，最大日劑量達120 片，另有冰毒、K 粉、美沙酮等多藥濫用；例2 右美沙芬止咳水替代奧亭止咳水持續口服2 年余，初始日服1～2瓶（120 ml/瓶），服后感覺效果比奧亭好，體驗到愉悅、舒適和身體放松。1 年后用量增加，最高達5～6 瓶/d，另嗜檳榔。

徐豐清等[9]報道兩例右美沙芬依賴，一例18 歲，待業，持續服用氫溴酸右美沙芬片1 年多時間，每日20 片左右（15 mg/片），致使精神恍惚、不思飲食，不愿工作；另一例30 歲男，無業，2012 年時在別人慫恿下服用某止咳糖漿，后開始服用氫溴酸右美沙芬片，用量漸增，最大日劑量達30 余片（15 mg/片），服藥后出現了精神恍惚、口齒不清、易激動等現象。

國內右美沙芬片劑常見規格是15 mg*12 片/盒，右美沙芬口服液常見規格是120 ml：180 mg/瓶，即1瓶120 ml 右美沙芬口服液與12 片右美沙芬片相當。

分析國內外右美沙芬濫用流行情況，可以發現右美沙芬濫用具有以下特點：①右美沙芬濫用呈逐年遞趨勢；②濫用者多為青少年人群；③大劑量（一次性服用DM劑量超過120 mg 或者2 mg/kg）服藥后即可產生PCP樣致幻作用[1]，可體驗到明顯欣快感，因而具有成癮性；④右美沙芬銷售缺少有效監管。在國內藥店，該藥為非處方藥，可隨意購買。

筆者臨床發現，右美沙芬濫用或成癮者的家人對該藥的成癮性基本不了解，一直以為患者是為了止咳而購買服用，幾乎不會監管，若非患者身體出現異常損害，亦不會來醫院戒治。由此推測，服用右美沙芬成癮來醫療機構求治者僅為右美沙芬藥物濫用人群的冰山一角。

2 右美沙芬成癮機制探討

國內外DM 濫用的上升趨勢表明，大劑量使用DM顯然是能令人成癮的。

DM 是左嗎啡喃的右旋異構體，又是低親和力性、非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，其成癮機制目前尚未明確，但很多NMDA 受拮抗劑被濫用，卻是不爭的事實，其中苯環利啶（phency clidine, PCP）和氯胺酮（ketamine、K 粉）廣為人知。

PCP 是NMDA 受體拮抗劑，亦是毒品中的一種，被歸為有致幻作用的神經活性藥物，能影響中樞神經系統，引起感覺和情緒上的變化，導致自我歪曲和思維分裂，使人脫離現實，有時還可能引起精神病行為[10-11]。DM 與PCP 受體有較高的親和力，超大劑量使用可發生興奮、精神錯亂、呼吸抑制和共濟失調，一次性服用DM 劑量超過120 mg 或者2 mg/kg（為治療劑量的5～10 倍）即可產生PCP 樣致幻作用[1]。

氯胺酮也是一種NMDA 受體拮抗劑，一方面可抑制丘腦-新皮質系統，選擇性地阻斷痛覺，具有鎮痛及分離性麻醉作用；另一方面，氯胺酮對邊緣系統具有興奮作用[12-13]；有研究表明，抑制NMDA 受體活性的藥物能夠抗抑郁[14]，長期應用藥物治療抑郁癥能夠引起NMDA 受體活性改變[15]，而無論是基礎研究還是臨床研究結果都表明，目前抗抑郁效果最好的藥物是氯胺酮，具有快速抗抑郁作用，但由于氯胺酮有致幻性、成癮性等嚴重副作用，所以使用較為受限。

已有臨床研究表明[16-18]，與氯胺酮相類似的右美沙芬，也能夠抑制NMDA 受體活性，也具有較強的抗抑郁作用，且呈劑量依賴性。對于治療抵抗的雙相情感障礙或單相抑郁癥患者，服用右美沙芬/奎尼丁或DM 單藥給藥劑量加倍，可在1～2 天內獲得情緒改善。進一步研究發現[19], DM 抗抑郁作用是在NMDA 受體及L-精氨酸-NO-cGMP 信號通路參與下，通過抑制eNOS 和nNOS 發揮作用。而情緒改善或獲得正性感覺，往往是服藥者再次渴求使用藥物的動力。

分析見諸文獻報道的病例可以發現，長期濫用者在服用右美沙芬后，均能引起感覺和情緒上的變化，出現心情愉快、舒適、精神興奮、醉酒樣、欣快感等正性體驗，而停用后則出現心煩、坐立不安、頭痛、頭暈、失眠、流涕等戒斷反應，明顯對右美沙芬形成藥物 依賴。

綜上，DM 屬于非競爭性NMDA 受體拮抗劑，可產生與苯環利啶、氯胺酮類似的藥理效應，濫用者在較大劑量服用DM 后可出現認知和情緒的改變，表現為注意力不集中、大腦空洞感、口齒含糊、興奮沖動、醉酒樣、心情愉悅欣快等體驗，正性情緒明顯，易形成對DM 藥物刺激的注意偏向，導致反復強迫性覓藥行為而成癮，停止用藥后則出現坐立不安、暴躁易怒、頭痛頭暈、心煩失眠等，負面情緒反應明顯，為緩解負性情緒又再次使用，形成負性強化，惡性循環之下加劇了成癮程度。

3 右美沙芬成癮的防治策略

3.1 右美沙芬成癮的治療

DM 成癮后的戒斷癥狀，主要表現為焦慮、抑郁、躁狂等情緒障礙、甚至幻覺妄想等精神障礙[5-8]。治療建議參照《苯丙胺類興奮劑相關障礙臨床診療指南》[20]，采用生物、心理及社會干預在內的綜合治療方法來進行，包括非藥物治療方法和藥物治療方法，治療目標是使患者維持物質戒斷，促進生理、心理和社會功能的全面康復。非藥物治療方法即心理、行為、理療等。藥物治療方法包括營養支持、補液促代謝、神經修復等對癥及支持處理和精神藥物治療，如出現心煩焦慮、抑郁躁狂等情緒及心境障礙者，可使用苯二氮 類、丁螺環酮、曲唑酮、氟西汀、米氮平、丙戊酸鈉緩釋片等藥物；出現精神病性癥狀者，則予相應抗精神病藥物治療，可選用非典型抗精神病藥物如奧氮平、利培酮等。

臨床發現，右美沙芬成癮者可能易伴多物質濫用，在進行脫癮治療時，要取得好的療效需要堅持以下幾點；一是多物質濫用或依賴應同時治療；二是脫癮治療時間應足夠長；三是心理治療特別是認知行為的干預要 足夠。

3.2 右美沙芬濫用及成癮的預防

《2008 年國際麻醉品管制局報告》指出[21]，不受國際管制的DM 的濫用似乎在增加，各國政府似宜考慮是否應當采取額外的管制措施。

在國內，右美沙芬片及口服液屬于非處方藥，零售市場可不憑醫師處方售賣，其成癮的潛質在青少年人群中易引起流行，服用此藥并形成依賴者并不少見，這提醒我們應重視此類藥品的監管，加強對此類藥物成癮的預防。筆者在認為：首先，右美沙芬應例為處方藥，無醫師處方不得零售，醫師在開具處方前應對患者及家屬就該藥的不良反應及成癮性進行充分告知；其次，藥品說明書上應該警示：長期大劑量濫用具有成癮性。