氣道炎癥在COPD發生發展中的研究進展

伍清華 陳瑞坤 彭 芳 高 咪，3 郝斌威 鄒義敏 洪 瑋，3▲

1.廣州醫科大學第三臨床學院，廣東廣州 511436；2.廣州醫科大學附屬第三醫院，廣東廣州 511436；3.廣州醫科大學生命科學學院，廣東廣州 511436；4.山西白求恩醫院呼吸與危重癥醫學科，山西太原 030000；5.浙江大學醫學院附屬第二醫院呼吸與危重癥醫學科，浙江杭州 310009

慢性阻塞性肺疾病（COPD）已成為全球第三位致死性疾病，并成為第五位致殘因素。隨著死亡率、發病率與住院率的增加，如果不盡快采取干預措施，COPD將成為全球性的社會健康問題，造成嚴重的經濟和社會負擔。然而，COPD發病機制仍未完全闡明，現已成為醫學界研究的熱點問題之一。

慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）指出，COPD是一種可防治的常見疾病，其特征為持續存在的呼吸系統癥狀和氣流受限，其氣流受限呈進行性發展，伴有氣道和肺有害顆粒或氣體所致慢性炎癥反應增加，其實質是發生在氣道、肺血管和肺泡的一種慢性炎癥。香煙、大氣環境顆粒物以及生物燃料PM2.5是COPD發病的最主要因素。有研究表明，PM2.5刺激下，氣道上皮細胞和肺泡巨噬細胞會釋放包括腫瘤壞死因子-α、白細胞介素、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）在內的多種炎癥因子，誘導局部以及全身炎癥反應，引起如肺氣腫、慢性支氣管炎、COPD等多種呼吸系統相關疾病[1-2]。本文將探討各種氣道炎癥因子導致COPD發生發展的機制。

1 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

TNF-α主要由激活的單核細胞和巨噬細胞合成，與免疫調節和炎癥損傷密切相關，具有多種生物學活性。國內外研究表明，COPD患者的痰液及血中TNF-α含量明顯升高，且COPD急性加重時升高更為顯著。TNF-α可激活NF-κB而間接影響如IL-1和IL-6等多種炎癥因子的轉錄，促進中性粒細胞脫顆粒，釋放蛋白水解酶，導致呼吸爆發，誘導COPD的急性加重[3-4]。在各種生物和理化因素刺激下，TNF-α可通過促進氣道纖維母細胞增生以及膠原纖維、細胞外基質的合成，加重氣道炎癥，從而導致肺功能的下降[5]。TNF-α還可誘導氣道黏液分泌增多和氣道上皮化生，肺氣腫形成，同時下調氧化應激相關蛋白酶的表達，降低肺臟對氧化損傷的保護效應[6]。

2 轉化生長因子（TGF-β）

TGF-β是一種單核巨噬細胞自分泌或旁分泌的細胞調節因子，可使巨噬細胞合成及分泌炎癥介質，促使氣道平滑肌細胞增殖遷移以及使成纖維細胞發生表型轉化，對組織和器官中的生長發育以及損傷修復起重要影響。有研究表明，在吸煙的COPD患者和無氣流受限吸煙者的氣道和肺泡上皮細胞中，TGF-β1 mRNA和蛋白的表達高于正常人[7]。還有研究發現，吸煙導致的慢性支氣管炎患者可能通過TGF-β1上調氣道上皮細胞的 細 胞 間 黏 附 分子 -1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的表達，從而刺激肺單核細胞和巨噬細胞的滲出[8]。TGF-β1還可以誘導單核細胞趨化蛋白 -1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）的表達，促進單核細胞向炎癥部位趨化，并誘導IL-1β的表達，從而誘發氣道炎癥過程，引起COPD加重[9]。

3 干擾素-γ（IFN-γ）

IFN-γ主要由活化的Th細胞和自然殺傷細胞產生，具有調節細胞功能與機體免疫反應的作用，具有抗病毒和抗黃體溶解功能。IFN-γ可抑制B細胞向IgE型類別轉化，促進Th1細胞發育，抑制Th2細胞活化和增殖，是維持Th1/Th2細胞免疫反應平衡的重要因素。有研究表明，IFN-γ可以增加促炎因子等炎癥介質的釋放，上調細胞吞噬和粘附等功能，并通過巨噬細胞誘導NO產生等途徑促進炎癥部位的細胞毒作用[10]。有研究發現COPD患者IFN-γ水平較健康人升高，在病毒感染導致的急性加重期進一步升高，而這是通過增加干擾素誘導 蛋 白 10（interferon-inducible protein-10，IP-10）的生成，同時增加肺泡巨噬細胞中Toll樣受體2（toll-like receptor 2，TLR2）和 TLR4 的表達等途徑實現[11]。

4 白細胞介素類（interleukin，IL）

IL是由多種細胞分泌的具有多種生物活性的細胞因子，因最初發現時由白細胞分泌并在白細胞間發揮作用而得名。其在傳遞信息，激活和調節免疫細胞，調節細胞和體液免疫，參與T、B細胞生長、增殖、分化和活化，在炎癥反應中起重要作用。其家族中的不同細胞因子在促炎反應以及抗炎反應中的作用不盡相同，在致炎因子與抗炎因子的共同作用下，在氣道肺泡中產生持續的炎癥反應，與COPD的發生發展密切相關。

4.1 白細胞介素-1（IL-1）

IL-1是由巨噬細胞等有核細胞產生的細胞因子，可分為IL-1α和IL-1β兩種不同分子形式，可作用于所有有核細胞。有研究表明，IL-1可使血管內皮細胞釋放ICAM-1，促使嗜酸性粒細胞向內皮細胞黏附，單核細胞、嗜酸性粒細胞向大、中、小氣道的炎癥部分趨化[12-13]。同時，研究發現IL-1在肺部大量募集中性粒細胞，分泌大量的纖維蛋白酶，引起蛋白酶-抗蛋白酶系統平衡失調，引起氣道與肺組織的損傷[14]。

4.2 白細胞介素-2（IL-2）

IL-2是一種由CD4+T細胞產生的具有多種生物學效應的細胞因子，它可以放大機體的炎癥以及免疫反應，包括刺激T細胞生長，增強巨噬細胞抗原提呈能力，增強細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的細胞毒性，刺激自然殺傷細胞增殖、分化并通過誘導細胞毒作用等方式殺滅微生物。有研究表明，在COPD急性加重期IL-2水平較正常人及COPD緩解期明顯升高，且IFN-γ水平與CD8+T細胞數量顯著升高，提示IL-2可通過促進CD8+T細胞增殖，同時刺激CD8+T分泌IFN-γ，參與COPD的發生發展過程[15]。

4.3 白細胞介素-4（IL-4）

IL-4是活化T細胞產生的一種細胞因子，對B細胞、T細胞、肥大細胞、巨噬細胞等都有免疫調節作用。IL-4還可使血管間黏附分子（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM）的釋放增多，從而促進嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞與血管內皮細胞結合，巨噬細胞等炎癥細胞通過血管向肺泡組織聚集、游走并趨化，同時花生四烯酸和超氧陰離子的表達增加[16]。另外，IL-4作為一種多效性細胞因子，在Th2反應和B細胞向IgE合成的同型類轉換中起著重要作用，提示其可能參與氣道炎癥的抗炎反應[17]。

4.4 白細胞介素-5（IL-5）

IL-5是Th2細胞和肥大細胞產生的一種中性粒細胞趨化因子，可以激活中性粒細胞并使其在氣道的炎癥部位聚集，在呼吸道中分泌多種酶和過氧化物，在氣道炎癥反應中起重要作用。IL-5還是嗜酸性粒細胞生長、存活、分化、活化并所必需的細胞因子，還促使其向肺組織趨化。有研究表明，AECOPD患者的血清IL-5水平持續升高，治療好轉后仍居高不下，導致持續性的氣道和肺組織的炎癥損傷[18]。這說明，IL-5可以上調中性粒細胞和嗜酸性粒細胞數量，誘導氣道炎癥的發生，并與COPD的加重以及持續氣道損傷有緊密聯系。

4.5 白細胞介素-6（IL-6）

IL-6是一種多效性細胞因子，能激活、募集中性粒細胞并維持其數量，促進T淋巴細胞活化、增殖與分化。有研究表明，IL-6增加了白細胞介素6核轉錄因子（nuclear factor for IL-6，NF-IL-6）的表達，并可能與IL-8基因的功能調節區結合，從而促進IL-8或其他炎癥細胞因子的表達[19]。研究發現，IL-6是一種炎癥細胞因子，可誘導糖皮質激素釋放，同時作為IL-1和TNF-α的拮抗劑，緩解急慢性炎癥[20]。

4.6 白細胞介素-8（IL-8）

IL-8是最主要的氣道炎癥標志物之一，由肺泡巨噬細胞、支氣管上皮細胞等多種細胞分泌，可以激活并趨化中性粒細胞與嗜酸性粒細胞、T細胞，激活的中性粒細胞分泌IL-8增多，從而引發惡性循環，造成氣道炎癥和持續的氣道與肺組織損傷[21]。在持續吸煙的患者中IL-8釋放的量更多，并且在COPD患者中比沒有氣流阻塞的吸煙者更高。另有研究發現，IL-8水平在COPD患者血清中明顯高于健康人，且在AECOPD患者體內升高更為顯著，與肺功能呈負相關，因此可以推斷IL-8引起的氣道炎癥是COPD發生發展的重要影響因子，并貫穿COPD整個過程[22]。

4.7 白細胞介素-10（IL-10）

IL-10是氣道炎癥的一種免疫抑制因子，可以使吞噬細胞和自然殺傷細胞活化減少，抑制MHCⅡ類分子和共刺激分子在抗原提呈細胞中的表達，同時可以阻止 IL-6、IL-8、TNF-α、巨噬細胞炎 癥 蛋白 1α（macrophage inflammatory protein 1α，MIP-1α）等炎癥因子相關基因轉錄而阻斷其合成和釋放。有研究表明，IL-10可使肺內中性粒細胞聚集以及脫顆粒減少，基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）表達下降，從而影響抗蛋白激酶水平，從而抑制了氣道炎癥[23]。還有研究證實IL-10可以影響T細胞和B細胞的釋放，這種機制可能是通過上調bcl-2蛋白來阻止T細胞和B細胞的凋亡實現的[24]，從而導致持續的氣道炎癥，影響COPD的發生發展。

4.8 白細胞介素（IL-13）

在體外研究和動物實驗中發現IL-13可以下調 IL-6、TNF-α、IL-1α、IL-10、IL-12等炎癥因子的表達，同時IL-3還可以與IL-2協同作用而使大顆粒淋巴細胞的IFN-α合成受到抑制。有研究調查表明，IL-13可以活化B細胞并使其產生抗體類別轉換，分泌IgE參與Ⅰ型超敏反應，導致氣道炎癥的發生。IL-13還可促進大量嗜酸性粒細胞與單核細胞等炎癥細胞向大小氣道以及肺泡趨化和黏附，引起炎癥反應，肺氣腫形成[25]。還有研究表明IL-13的過表達可導致嗜酸性粒細胞和淋巴細胞介導的黏液化生、肺炎癥反應、上皮下纖維化、晶體沉積、氣道高反應性與肺泡擴張。IL-13還可以通過誘導產生多種基質金屬蛋白酶以及組織蛋白酶、蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氣道重構以及黏液高分泌等作用，影響COPD的發生發展[26]。

4.9 白細胞介素（IL-15）

IL-15可以趨化與激活中性粒細胞，延緩其凋亡并調節其黏附分子表達。有研究發現，IL-15可通過IL-2/IL-15異二聚體受體通路使NK細胞、自然殺傷T細胞和CD8+T細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等炎癥細胞凋亡減少，活化增加，這可能在COPD的發生、持續以及急性加重中起重要作用[27]。

5 E3泛素連接酶（CHIP）

CHIP通過泛素途徑進行降解后可調節Smad3的水平從而調控TGF-β信號傳遞的敏感性。熱休克蛋白 70（heat shock protein 70，HSP70）在 COPD中高表達，煙霧是其高表達的一種刺激因素，是機體抵抗外界刺激產生的一種應激性反應蛋白，與肺功能密切相關，對肺組織的慢性損傷有保護作用。有研究證實，Hsp90的抑制表達或Hsp70的過表達可以促使CHIP誘導Smad3的泛素化和降解，從而增強TGF-β信號傳導，在COPD的發生發展中起促進作用[28]。同時，TGF-β也可以下調TNF-α、IFN-γ等因子的多種生物學活性，并且在其生成中起抑制作用[29]。

6 環氧化酶（COX）

環氧化酶在花生四烯酸轉化為前列腺素中起重要作用，而其脂質代謝產物，如前列腺素，是體內細胞和體液免疫的重要調節因子，可募集趨化巨噬細胞，使肺局部血管擴張、通透性增強。有研究表明，香煙煙霧暴露能夠上調COX-2表達，增加肺樹突狀細胞的磷酸二脂酶-2（phosphodiesterase-2，PDE-2）的分泌[30]，從而使中性粒細胞對人的氣道上皮細胞的黏附能力增加[31]。同時，PDE-2可使支氣管上皮細胞和肺泡上皮細胞誘導的肺泡巨噬細胞COX-2表達增加。COX-2及其代謝產物可通過增強氣道炎性反應導致氣流阻塞程度加重。COX-2的表達上調可以增加PGE-2分泌，擴張血管并使其通透性增加，同時支氣管黏膜水腫，腺體分泌大量滲出，導致氣道阻塞，加重了氣流受限，因而引起肺功能的下降，導致COPD急性加重與嚴重并發癥的發生[32]。

7 內皮素（ET）

內皮素是一種來源于氣道和肺內皮、上皮細胞及炎癥細胞的多肽因子。有研究表明，除了可以收縮氣管和支氣管平滑肌外，內皮素還有一定的致炎作用。還有研究發現，ET-1是一種強大的血管收縮劑和支氣管收縮肽，可以使人的支氣管上皮細胞IL-6、IL-8、GM-CSF、COX表達增加，同時其作為單核細胞強刺激因子可使其大量產生IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α，引起一系列呼吸道損傷，且在調節氣道黏膜炎癥的相關細胞因子反應中發揮重要作用[33]。研究發現，ET-1與IL-8在吸煙以及非吸煙COPD患者中，兩者均增加且呈正相關，說明兩者可以相互促進氣道炎癥和阻塞形成，參與COPD的發生發展[34]。

8 細胞間黏附因子-1（ICAM-1）

ICAM-1是一種免疫球蛋白超家族成員，促進炎癥細胞的黏附、滲出，與免疫反應以及炎癥發生緊密相關。在正常情況下，ICAM-1低表達，但在炎癥因子刺激下，其表達上調，其與淋巴細胞功能相關抗原-1（CD11a/CD18）結合產生共刺激信號，從而使白細胞跨內皮向炎癥部位趨化、聚集。此外，香煙煙霧和內毒素侵入氣道后，氣管和肺泡上皮細胞ICAM-1表達上調，可能激活IL-1β的釋放。ICAM-1和IL-1β在肺組織和肺循環中的共同上調，可能促進其他細胞因子和炎癥介質的釋放，進一步擴大炎癥級聯反應，最終導致慢性氣道狹窄和氣流限制引起的呼吸功能障礙。因此，ICAM-1可以加重氣道炎癥，對COPD的發生與加重中有重要影響[35]。

9 單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）

單核細胞趨化蛋白-1是單核細胞的趨化因子，參與支氣管與肺組織的免疫炎癥反應，募集并活化單核巨噬細胞。研究表明，支氣管上皮細胞MCP-1的mRNA表達增加可以上調巨噬細胞、肥大細胞的數量以及其細胞膜上的趨化因子受體2的表達[36]，誘導外周血單核細胞上的表達黏附因子CD11b和CD11c，增強單核細胞在內皮細胞上的黏附，促使其穿過血管內皮向炎癥部位趨化。

綜上所述，COPD穩定期及急性加重期是以中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、T細胞及巨噬細胞為特征性炎癥細胞，以IL-6、IL-8和TNF-α等多種炎癥介質為基礎的氣道炎癥。在氣道炎癥中，各種炎癥因子與細胞相互作用，互相調控，對氣道、肺組織及肺血管起損傷或者保護作用，對COPD發生發展以及在誘發COPD急性加重有著重要作用。本文從分子生物學角度闡述了主要的氣道炎癥因子導致COPD發生發展的可能機制，但哪些因子起最主要作用以及因子間的相互作用仍未完全闡明，有待進一步研究。