血糖波動與2型糖尿病周圍神經病變的關系研究進展

馬雅瓊 馬博清

1.河北醫(yī)科大學，河北石家莊 050000；2.河北省人民醫(yī)院，河北石家莊 050000

糖尿病發(fā)病率逐年增加，嚴重影響國人的身心健康。糖尿病是導致慢性腎臟病（CKD）和心腦血管疾病進一步惡化的重要原因[1]。糖尿病在我國受重視程度不足，人民衛(wèi)生出版社第9版內科書中指出：目前我國約有60%糖尿病患者未被診斷，即使確診的患者也未能得到有效的治療。根據糖尿病的臨床以及病理生理特點，可將其劃分為1型糖尿病、2型糖尿病（DM）、特殊類型糖尿病和妊娠糖尿病。糖尿病診斷明確后，隨著世界醫(yī)療水平的進步，各種降糖藥物及延緩其慢性并發(fā)癥進展的治療應運而生。糖尿病性周圍神經病變（DPN）是最常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，嚴重影響患者生活質量和生命安全。目前一些對癥治療的措施取得了一定效果，但對于嚴重神經病變尤其是糖尿病足出現以后，患者的預后比較差，因此從分子機制學方面尋找DPN潛在發(fā)病機制，尋找能夠預測DPN發(fā)生的危險因素并針對性的給予及時的干預治療，可早期預防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，同時將明顯減少糖尿病患者長期醫(yī)療費用。由于糖尿病發(fā)病機制復雜，病因尚未明確，目前公認的有遺傳、免疫及環(huán)境飲食等因素的作用，而糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生與氧化應激、多元醇途徑、糖基化終末產物等多種因素有關。近期研究表明，血糖波動在DPN的發(fā)生中扮演了重要的角色，故本文對DPN發(fā)病機制進行概述的同時，綜述了血糖波動在DM周圍神經病變發(fā)生發(fā)展中的作用。

DM是世界上最常見的疾病之一。當今的管理重點是將糖尿病患者平均血糖值降低到正常范圍。糖化血紅蛋白（HbA1C）是反映近2～3個月血糖平均值的最佳指標。HbA1C已經被2010美國糖尿病協會列為糖尿病診斷標準之一，但在我國，由于地區(qū)檢測標準及設備的差異，仍以靜脈血糖作為診斷的金標準，HbA1C的普及有待時日。長期以來，醫(yī)療工作者將血糖絕對值的高低作為判斷患者血糖控制情況的標準指標，但卻在很大程度上忽略了葡萄糖波動的動力學對患者慢性并發(fā)癥及其長期壽命的影響。連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測作為近期研究熱點，能夠全面記錄血糖，對相當一部分無感知性癥狀卻出現低血糖或高血糖的臨床情況提供了有力的數據支持，與單純通過化驗平均血糖相較而言優(yōu)勢更加突出[2]。相關研究表明，血糖波動可作為預測糖尿病性視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）危險因子，并提出一項獨立于HbA1C，能夠作為評價血糖控制情況新指標—TIR[3]。但糖尿病控制與并發(fā)癥實驗（diabetes control and complications trail，DCCT）研究提示HbA1C基本上可以解釋病例組和對照組在糖尿病慢性并發(fā)癥風險上的所有差異，并且給定的HbA1C水平在兩個治療組內具有相似的效果[4]，這在一定程度上又駁斥了血糖波動在導致糖尿病慢性并發(fā)癥方面的作用。與此同時，另有文獻表明[5]，與慢性持續(xù)性高血糖相比，急性血糖漂移對DM患者長期致殘率有廣泛的影響。所以，血糖波動是否能夠作為獨立于HbA1C成為糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的危險因素還有待商榷。

1 血糖監(jiān)測指標概述

紀立農所述，工欲善其事而必先利其器[6]，血糖的監(jiān)測是臨床醫(yī)務工作者管理糖尿病患者的“法寶”，準確高效的血糖監(jiān)測系統地開發(fā)和運用是劃時代的發(fā)明和變革。血糖監(jiān)測的歷史可謂是源遠流長，從七點式的指尖毛細血管血糖測定到可以反映近期平均血糖水平的HbA1C，再到連續(xù) 血 糖 監(jiān) 測 系 統（continuous glucose monitoring system，CGMS），其作用原理是通過連續(xù)的瞬時監(jiān)測皮下組織液的血糖水平，通過電化學轉化為即時明了的葡萄糖數值，并開始在世界舞臺上大放異彩。近幾年，一種在CGMS基礎上的革新血糖監(jiān)測方式，即瞬感掃描式葡萄糖監(jiān)測系統開始走進臨床[7]，并且開始在臨床上廣泛使用。根據血糖監(jiān)測的技術層面分類，可分為有創(chuàng)性及無創(chuàng)性血糖監(jiān)測，無創(chuàng)血糖測量技術包括測定血液替代物與微滲透法、光譜學方法、生物傳感器法等。掃描式葡萄糖監(jiān)測（flashing glucose monitoring，FGM）屬于利用生物傳感器來監(jiān)測組織液中血糖濃度變化的技術產物[8]。這種新興的技術產物怎樣正確的使用，以及其測量血糖的準確性和安全性如何，我國在2018年發(fā)布的專家共識給出了總結[9]。而與此同時，其他國家也相應的對FGM的使用及臨床應用提出建議[10-11]，對臨床大范圍運用掃描式血糖監(jiān)測系統提供了理論支持。

FGM臨床適用范圍廣泛，優(yōu)點諸多。對此，陳莉明[12]總結出其具有無需校準、操作簡便、長期應用費用較少等顯著特點，能夠增加患者依從性、合理分配醫(yī)療資源、降低長期就醫(yī)成本的優(yōu)勢。FGM的臨床價值已初見端倪，目前已經有前瞻性、隨機研究對FGM技術的準確性進行測試[13-14]。以上研究表明，無論是臨床準確度還是數值準確度均符合臨床使用要求，糖尿病患者可以安心使用。FGM在1型、2型糖尿病及妊娠糖尿病人群中取得了明顯的臨床獲益。Thomas Haak等[15-16]在2017年完成的一項多中心、開放性隨機對照試驗指出，在使用強化胰島素治療的DM患者中，FGM與傳統的自我血糖監(jiān)測（self blood glucose monitoring system，SMBG）相比較可以顯著降低低血糖發(fā)生的風險，而在HbA1C改變方面差異無統計學意義，說明FGM可以作為安全、有效的替代SMBG方式。同樣有實驗證明[17-18]在1型糖尿病受試者中，FGM的安全性及有效性也得到了臨床數據的證實，能夠減小低血糖的風險，同樣的結論在妊娠糖尿病患者中也適用[19]。由此期許FGM在臨床大規(guī)模應用與推廣，從而造福廣大糖尿病人群。

動物實驗證明，血糖波動是導致糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的重要危險因素[20]。動態(tài)葡萄糖圖譜（AGP）[21]是FGM系統標準葡萄糖報告，低血糖、血糖變異性及TIR三項監(jiān)測的指標可謂是動態(tài)血糖監(jiān)測中不可或缺的“三巨頭”。除平均血糖波動幅度（average fluctuation of blood glucose，MAGE）、日間血糖波動標準差（standard deviation of blood glucose，SDBG）監(jiān)測血糖波動的傳統指標外，由于FGM的逐漸普及，四分位數區(qū)間（interquartile range，IQR）反映血糖波動的優(yōu)勢逐漸凸顯。不同于傳統的指標需復雜的編程算法來實現，IQR可由圖譜形象的展示出來，一目了然，簡單快捷。但目前尚未有研究證實IQR可作為代表血糖波動的指標來預測DPN的發(fā)生。應用輔理善瞬感血糖儀以散點圖的形式呈現IQR，更加直觀與便捷。TIR，即葡萄糖達到目標范圍時間，在國內由賈偉平教授領銜提出的一種評估血糖控制水平的指標，首次被證明與糖尿病性視網膜病變相關[3]，其與糖尿病神經病變等并發(fā)癥的發(fā)生是否存在相關性同樣尚未有研究證明。

2 DPN發(fā)病機制

2.1 氧化應激與DPN

B?nhof等[22]從DPN發(fā)病的分子學角度出發(fā)指出：氧化應激是DPN發(fā)生發(fā)展的重要病理生理學基礎。活性羥基作為氧化應激的產物，是糖基化終末產物的前體物質，與DPN發(fā)生有顯著的相關性[23]。線粒體氧化應激被認為在神經退行性疾病的發(fā)病機制中起主要作用。有證據表明，線粒體超氧化物歧化酶（superoxide dismutase enzyme，SOD）酶產生主要與活性氧（reactive oxygen，ROS）將 O2轉化為過氧化氫有關[24-26]。由此可見，氧化應激在DPN發(fā)生中扮演了舉足輕重的作用。

2.2 多元醇途徑與DPN

多元醇通路是指葡萄糖通過兩次還原反應轉化成果糖的途徑，因生成的中間產物山梨糖醇為多元醇，故因此得名。在生理狀況下，該通路處于“寂靜”狀態(tài)。而當人體血糖明顯升高時，多元醇通路活化增加，將葡萄糖轉化為相應的代謝產物。山梨糖醇和果糖均為其產物，無法自由穿越細胞膜，導致細胞內滲透壓逐漸增高，細胞破壞增加，破壞施旺氏細胞，進而導致DPN的發(fā)生[27]。此外，多元醇通路的激活會消耗大量的還原當量，阻礙氧化型谷胱甘肽利用還原當量進行轉化。而還原型谷胱甘肽在清除體內氧自由基，減少氧化應激反應方面扮演著重要的角色。因此氧化應激通過損傷軸突，導致軸突退行性病變，加劇DPN的進展[28]。目前臨床上使用的一些藥物可通過抑制多元醇通路的關鍵酶醛糖還原酶發(fā)揮作用，但是否可作為干預DPN的發(fā)生發(fā)展的靶點目前仍未有定論。

2.3 炎癥反應與DPN

在建立的DPN小鼠模型中，研究者對BTBR ob/ob小鼠的坐骨神經進行了基因分析發(fā)現，BTBR ob/ob小鼠的炎癥和免疫相關功能表現過強，并與已經建立的模型（C57BKS db/db小鼠）的數據進行了比較。研究結果表明，BTBR ob/ob小鼠迅速發(fā)展成為DPN與失調的炎癥和免疫具有明顯的關系[29]。有研究[30]提到，炎癥過程一方面可能導致有髓神經纖維和無髓神經纖維的缺失，另一方面會造成血神經屏障和微血管的損傷，從而推測出DPN與炎癥反應相關。一些炎癥因子，諸如白介素（Interleukin，IL-1）、IL-6對神經損傷作用也得到了證實[22]，激活NF-κB軸觸發(fā)了炎癥和免疫反應，導致細胞損傷和抑制黏附分子及細胞因子的過表達，從而損傷神經細胞，在分子水平上抑制其磷酸化可產生神經保護作用[31]。綜上，炎癥反應可以直接或間接損傷神經，導致DPN的發(fā)生。

2.4 晚期糖基化終產物與DPN

晚 期 糖 基 化 終 產 物（advanced glycation end products，AGES）是在高血糖狀態(tài)下有機大分子物質的游離氨基基團與葡萄糖或其他單糖反應生成的一種非酶加成物。AGES不斷在體內堆積，通過多種途徑影響神經細胞的功能，進而參與DPN的發(fā)生。神經纖維上存在許多AGES受體，AGES與之結合后形成糖化的髓鞘，吸引巨噬細胞聚集、吞噬并破壞神經纖維，導致神經纖維節(jié)段性脫髓鞘，造成神經功能障礙。同時，AGES還可誘導活性氧的生成，激活p38和ERK1/2信號通路，降低內源性一氧化氮的表達而損傷內皮細胞，破壞神經細胞，導致DPN的發(fā)生[32]。AGES還可誘導蛋白質的交聯和聚集，使神經元細胞和膠質細胞變性和凋亡增加。研究表明[33]，抑制AGES在體內的聚集，可延緩糖尿病慢性癥的進展。目前已知的一些藥物可通過阻止AGES的形成，減少AGES與蛋白的交聯，裂解AGES等多條途徑降低體內AGES的濃度，進而延緩DPN的進展，但收效有限，故深入探索AGES在DPN發(fā)生發(fā)展中起到的作用對延緩DPN的進展具有極其重大的意義。

2.5 同型半胱氨酸（Hcy）與DPN

血同型半胱氨酸是蛋氨酸合成的“前身”。Hcy的代謝途徑在正常狀態(tài)下是處于動態(tài)平衡的，任何一條代謝途徑發(fā)生障礙時，便可導致血管內皮受損，促使動脈粥樣硬化的發(fā)生。1969年，這種病理現象由麥克庫利教授首次發(fā)現。其中動脈血栓形成、動脈粥樣硬化為其特征性的病理表現，因此Hcy與血管病變之間的關系成為研究熱點。研究者普遍認為，Hcy與心腦血管疾病發(fā)病呈正相關，這在一些實驗中也得到證實[34]。伴隨著Hcy的升高，冠心病的發(fā)病率也隨之增加。目前已有大量研究證實Hcy是心腦血管病發(fā)病的獨立危險因素。與此同時，有研究表明[35]Hcy也是DPN發(fā)病的獨立危險因子，大量循證醫(yī)學證據也提示Hcy增加了DPN的發(fā)病風險，其可能的致病機制包括：（1）導致內源性一氧化氮（NO）水平的降低。NO是強有力內生性舒血管物質，通過舒張血管平滑肌從而增加內皮細胞血供。Hcy可抑制NO的生成，同時增高的Hcy可使血管內皮一氧化氮的競爭性抑制物增加，影響血管的舒張功能，進而導致相應組織器官血液供應減少[36]。微循環(huán)血液提供周圍神經的營養(yǎng)供應，當營養(yǎng)神經的血管收縮時，造成神經纖維丟失及脫髓鞘等病理改變[37]。故降低Hcy的具有神經保護作用，可能逆轉神經元損傷并延緩DPN的進展。（2）增加胰島素抵抗。激活的單核細胞可釋放大量的炎癥反應因子，產生胰島素抵抗，而增加的Hcy水平便可通過促炎及促氧化應激，促進單核細胞釋放炎癥因子，加劇胰島素抵抗，造成周圍神經的損傷。（3）葉酸和維生素B12水平。有研究證實，給予外源性補充維生素B12及葉酸能夠顯著降低DPN的發(fā)病風險。葉酸在血漿中主要是以5甲基四氫葉酸（5-methyltetrahydrofolate，5-MTHF）的形式存在的，Hcy生成蛋氨酸的過程由5-MTHF和相關酶參與。當葉酸缺乏時，Hcy轉化成蛋氨酸受限，故大量Hcy在體內堆積，導致細胞成熟分裂發(fā)生障礙。Hcy參與氧化應激，產生細胞毒性作用，引起神經及血管損傷，從而導致糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。維生素B12作為B族維生素成員之一，與葉酸一起作為細胞代謝的輔酶，能夠將Hcy轉變?yōu)榧琢虬彼幔瑓⑴c神經遞質、髓鞘和磷脂的合成。維生素B12的缺乏同樣可升高機體內Hcy，進而通過氧化應激、炎癥反應等過程參與糖尿病周圍神經病變的進展[38]。同時，作為一種甲基輔酶，缺乏維生素B12也能使DNA的合成受阻，進一步影響神經組織功能、結構。所以，關于進一步研究Hcy與DPN之間的內在聯系，可以為預防和治療糖尿病人群中的DPN提供潛在的策略。

2.6 高密度脂蛋白與DPN

高密度脂蛋白又別名“血管內的清道夫”，作為逆向轉運蛋白將膽固醇由外周組織“搬運”到肝臟代謝，故而防止過多的脂質在外周血管壁沉積，減少粥樣斑塊沉積的風險，對心血管系統有“好的作用”。有研究表明，高密度脂蛋白的降低和DM發(fā)病相關，其可能的機制是血脂代謝紊亂加劇了胰島素抵抗現象，進而升高血糖。同時，高密度脂蛋白顆粒具有改善氧化應激和抗炎作用，高密度脂蛋白膽固醇水平的降低可導致冠心病的發(fā)病風險增高，而心血管事件是DM主要死亡原因[39]，因此改善血脂水平，可延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的進展，提高患者生存率。（1）高密度脂蛋白與炎癥：NF-κB是炎癥反應發(fā)生依靠的重要通路，高密度脂蛋白抑制該信號通路從而發(fā)揮抗炎效應，而DPN發(fā)病與炎癥反應密切相關，因此，高密度脂蛋白的降低可增加DPN發(fā)病風險。（2）高密度脂蛋白功能障礙：有學者提出，在誘導糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生方面，高密度脂蛋白的功能障礙較其絕對值水平降低而言占有更為重要的地位。高密度脂蛋白的主要組分蛋白被高糖氧化修飾后，由正常功能的高密度脂蛋白轉變?yōu)榧毙詴r相的高密度脂蛋白，其抗炎及抗氧化功能顯著受損[40]，因此，在高糖狀態(tài)下，高密度脂蛋白功能更易受損，通過氧化應激途徑誘導神經損害，最終發(fā)展為DPN。既然高密度脂蛋白具有抗氧化應激，延緩慢性并發(fā)癥的作用，那么以其為靶向治療效果又如何？動物實驗證明，增加的高密度脂蛋白水平可延緩動脈粥樣硬化，而在脂代謝人群中進行的大型臨床實驗證實，用小分子膽固醇酯轉運蛋白抑制劑提高高密度脂蛋白水平后并沒有改善心血管事件預后，除了與研究時間較短、人體研究的限制之外，更重要的是體現了加強高密度脂蛋白功能可能比單純提高高密度脂蛋白水平更為重要，因此，升高高密度脂蛋白能否恢復受損的高密度脂蛋白功能的問題仍未能明確。但毋庸置疑的是，高密度脂蛋白與糖尿病慢性并發(fā)癥相關，可作為DPN發(fā)病風險的預測指標，但目前在人體內以高密度脂蛋白為靶向治療的方式尚不成熟，仍需進一步探索。

3 血糖波動與DPN

血糖波動是糖尿病相關并發(fā)癥病因學中獨立的危險因素[41]。2014年發(fā)表的一篇Meta分析顯示[42]，血糖變異性與2型糖尿病微血管并發(fā)癥和冠狀動脈疾病之間呈正相關。Saad等[43]指出持續(xù)的高血糖可加速大血管及微血管病變，機制之一便是通過氧化應激等多種生化途徑誘導內皮細胞的損傷。田翰林等[44]的體外細胞培養(yǎng)實驗表明，血糖波動對血管內皮細胞的損害程度相對于持續(xù)性高血糖更重，部分機制與其影響AMPK/PGC-1α相關通路及細胞能量代謝改變有關。Monnier等[45]也觀察到，持續(xù)性高糖水平和波動的高血糖對人臍靜脈內皮細胞凋亡產生了不同的影響，這表明血糖波動通過破壞血管內皮細胞來加速DPN的進展。Siegelaar等[46]總結出間歇性血糖波動與糖尿病性微血管損傷相關。Costantino等[47]的實驗也指出，糖化血紅蛋白達標的糖尿病患者慢性并發(fā)癥發(fā)生率并未下降，說明血糖波動獨立于糖化血紅蛋白，成為糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生的危險因素。

4 總結

DPN變是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，以微血管和神經雙重改變?yōu)椴±韺W基礎，早期臨床癥狀不典型，不易引起醫(yī)患重視。一旦病情發(fā)展至中晚期，可導致糖尿病性足壞疽，不僅給患者帶來巨大的生理和心理上的痛苦，更是一個家庭的災難。但由于DPN患者早期可以無癥狀或癥狀很輕，未進行早期篩查使許多高危患者不能及時確診，更無從談及早期干預。因此，尋找一項簡單易行且經濟適用性較強的早期篩查指標成為當代醫(yī)務工作者的首要任務。通過大量閱讀文獻發(fā)現，波動的血糖較平穩(wěn)的血糖而言對血管損傷更大，是DPN的重要發(fā)病機制之一，可作為糖尿病慢性并發(fā)癥的獨立危險因素。因而血糖波動成為延緩DPN進展的新作用靶點，以期未來更多的大樣本實驗論證。