硫氧還蛋白相互作用蛋白與肥胖相關性腎小球病的研究進展

（中國醫科大學附屬第一醫院兒科，沈陽 110001）

近 30 年來，無論發達國家還是發展中國家，超重肥胖率均呈增長趨勢，并已成為日趨嚴重的公共衛生問題。肥胖是多種疾病共同的病理基礎，1974年WEISINGER等［1］首次報道了嚴重肥胖患者出現腎性蛋白尿，即肥胖相關性腎小球?。╫besity-related glomerulopathy，ORG）。近年ORG發病率持續增高，兒童與成人相似，在我國已增至1.0%。ORG的病理特征包括單純的腎小球肥大，伴或不伴局灶節段性腎小球硬化［1-2］。研究［3-4］發現，ORG的發生與組織低度炎癥反應、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）激活、胰島素抵抗及氧化應激等密切相關。硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，Txnip）是一種多蛋白復合物，為硫氧還蛋白（thioredoxin，Trx）系統組成部分之一，能促進氧化應激，參與多種炎癥反應［5］，與糖尿病、腫瘤等多種疾病的發生發展密切相關［6］，然而其在ORG發生發展中的作用尚未完全闡明。本文對近年Txnip、ORG的研究進展及兩者可能存在的聯系進行綜述。

1 Trx系統

Trx系統由Trx、Txnip、Trx還原酶（thioredoxin reductase，TrxR）及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）構成。

Trx是一種多功能蛋白，具有保守的氧化還原催化位點（-Cys-Gly-Pro-Cys-），在進化過程中高度保守，對維持細胞存活與功能至關重要［7］。Txnip編碼于染色體1q21.1，為46 000的泛素表達蛋白，包含391個氨基酸殘基，其基因啟動子的碳水化合物反應元件以葡萄糖依賴方式誘導Txnip的表達增高。作為Trx的內源性抑制劑，Txnip通過與Trx相互作用抑制其抗氧化活性。氧化應激發生時，細胞釋放活性氧（reactive oxygen species，ROS），ROS促使Txnip與Trx復合物分離，Txnip迅速與NOD樣受體3（nucleotidebinding oligomerization domain-like receptor 3，NLRP3）結合，激活NLRP3炎性體［8-9］。激活的NLRP3炎性體通過與ASC基因的相互作用激活caspase-1，繼而促使多種促炎細胞因子如白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-18的合成、成熟與分泌［5，10-11］，引起內質網、線粒體應激，最終參與炎癥反應及細胞凋亡。

此外，Txnip還參與凋亡信號調節激酶1（apoptosis signal-regulated kinase 1，ASK-1）、Wnt/FoxO信號通路等多種炎癥或凋亡進程，從而介導并參與多種應激損傷、神經系統退行性病變、代謝異常、自身免疫類疾病、腫瘤及糖尿病的發生發展。

2 ORG

據報道全球不同種族群體的兒童和成人患病率均有所提高。肥胖患者出現睡眠呼吸暫停、高脂血癥、高血壓、冠狀動脈血管疾病、胰島素抵抗和糖尿病風險更大。ORG的發病率隨肥胖發生率的升高，不伴有水腫和低蛋白血癥的非腎病性蛋白尿是其常見的臨床癥狀。ORG的發病機制復雜，肥胖引起腎小球濾過率、腎血漿流量、濾過率和腎小管鈉重吸收的增加，腎小球增大，血液動力學變化，炎癥、氧化應激、細胞凋亡和功能性腎單位減少等，這些機制與肥胖癥協同作用，誘發晚期腎?。?］。

ORG的典型病理改變是腎小球腫大伴或不伴局灶性和節段性腎小球硬化癥（focal and segmental glomerulosclerosis，FSGS），其特征在于節段性閉塞和腎小球毛細血管管腔增大、基質硬化，形成可膨脹的瘢痕，通常伴有透明膜、毛細血管內泡沫細胞等改變。這種變化可能與生理代謝需求增加、腎臟濾過率增加即腎臟超濾相關。腎臟超濾發生與腎小球毛細血管過濾表面積增加、腎小球血漿流量增加和毛細血管內靜水壓力增加存在潛在的聯系。雖然單獨的腎小球毛細血管表面積增加可能不足以引起超濾，但肥胖患者血壓異常、RAAS系統激活等也促進了超濾現象的發生［12］。

3 Txnip與代謝相關性疾病

3.1 Txnip與代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）

MS是中心性肥胖、血脂異常、高血壓、高血糖或血糖調節受損等多種癥狀聚集于同一個體的臨床癥候群。MS不僅危害患者心血管系統、內分泌系統等，也影響未成年患者身心的健康發展，對成年后健康水平有較大影響。

高脂飲食是發生肥胖的重要原因。研究［13］顯示，高脂飲食喂養的大鼠ROS、Txnip過度表達，同時高脂飲食喂養可增加肝臟ASC與caspase-1的表達，IL-1β及IL-18表達水平亦增高。高脂飲食誘導的MS小鼠模型較正常飲食小鼠心肌組織中Txnip表達水平升高，進一步處理MS小鼠為心肌梗死模型時發現Txnip蛋白及mRNA水平升高更明顯［14］。過量果糖攝取與MS發生密切相關，過量果糖誘導的MS大鼠模型能觀察到p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）磷酸化水平和Txnip蛋白表達水平上調，NLRP3、caspase-1、IL-1β蛋白水平的升高以及足細胞足突融合增加。而p38 MAPK特異性抑制劑處理足細胞后，可阻斷果糖所誘導Txnip蛋白的高表達，提示p38MAPK參與了果糖誘導足細胞Txnip過表達過程［15］。

3.2 Txnip與糖尿病

肥胖是2型糖尿病的獨立危險因素，胰島素抵抗和β細胞功能障礙是2型糖尿病的特征。在慢性炎性細胞因子的刺激下細胞釋放ROS，ROS促使Txnip與Trx復合物分離，釋放的Txnip激活NLRP3炎性體，Txnip表達對葡萄糖濃度高度敏感，在暴露于高水平葡萄糖的人和鼠胰島細胞中Txnip的表達顯著增加［16］。Txnip是胰腺β細胞營養物感應、能量代謝和細胞氧化還原調節的關鍵組成部分，在葡萄糖誘導下通過與Txnip啟動子結合的碳水化合物反應元件結合完成其糖基化激活。Txnip通過下調跨膜葡萄糖轉運蛋白GLUT1，從而形成負反饋回路來調節葡萄糖的進入和線粒體的氧化應激。另外，Txnip是人類胰島中表達最強的葡萄糖反應基因之一，在動物模型中充當糖毒性β細胞死亡的介體。Txnip的下調可以阻止β細胞凋亡并保留β細胞質量，從而對肥胖引起的糖尿病起到保護作用［17］。

4 Txnip與腎臟疾病

4.1 Txnip與糖尿病腎病

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病最重要的合并癥之一，病理表現為腎小球肥大、系膜基質擴張、足突消失及腎小球基底膜增厚［18］。NLRP3炎性體廣泛存在于足細胞、系膜細胞及閏細胞中，NLRP3基因敲除可使糖尿病模型鼠的腎小球病理改變得到改善［6］。高糖飲食條件下誘導ROS產生增加，Txnip/NLRP3途徑激活，造成腎小球系膜基質擴張及腎小管損傷，在過表達Trx的轉基因小鼠腎臟中腎小球系膜基質和腎小管損傷較輕。JI等［19］通過基因敲除發現Trx活化在DN中的調節作用可通過減弱細胞ROS產生從而預防高葡萄糖誘導的腎近端小管細胞損傷。維生素D3可通過ROS/Txnip/NLRP3炎性體途徑下調Txnip表達，阻斷NLRP3的活化，減少糖尿病誘導產生的ROS，使IL-1β下調并抑制組織損傷和細胞凋亡，發揮保護作用［20］。

4.2 Txnip與ORG

ORG的臨床特征包括輕度蛋白尿、腎病綜合征和終末期腎病。在ORG中經常觀察到由腎小球超濾、細胞外基質的積累增加和足細胞足的中度消失引起腎小球膜腫脹。ORG病情進展相對緩慢，并通常伴有血脂異常、高血壓，甚至胰島素抵抗。ORG的發生與RAAS系統激活、胰島素抵抗、氧化應激、炎反應等因素相關［21-22］。RAAS系統與NLPR3關系密切，WANG等［23］發現使用腎素抑制劑阿利吉侖阻斷RAS通路，可阻止NLRP3炎性體表達上調并抑制caspase-1活化及IL-1β加工與釋放。REN等［24］的研究表明黃連可改善ORG大鼠的早期腎損傷，其機制與NLRP3炎性體復合物的抑制有關?；ㄇ嗨乇蛔C實具有抗氧化作用，SHAN等［25］研究發現花青素在動物模型肥胖發展過程中對高脂飲食喂養誘導的腎損傷的有保護作用?；ㄇ嗨赝ㄟ^減少ROS的產生以及提高胰島素的敏感性使高脂飲食喂養小鼠腎損傷的顯著改善，這種保護功能通過抑制Txnip的表達、抑制NLRP3炎性體和NF-κB通路的激活而發揮作用。

線粒體與內質網等細胞器也參與了ORG的發病，NLRP3缺失可以保護腎小管上皮細胞免受血管緊張素Ⅱ觸發的線粒體功能障礙及Txnip/NLRP3炎性體激活。此外，線粒體功能障礙可導致ROS的產生，其介導NLRP3炎性體激活并促成醛固酮誘導的腎臟管狀細胞損傷［13］。內質網應激通過誘導線粒體功能障礙在ORG的發展中發揮特定作用，抑制內質網應激可有效減輕ORG。LI等［26］發現NLRP3分布與腎近端腎小管細胞內質網明顯重疊，提示內質網在NLRP3炎性體活化中的重要作用。

綜上，Txnip參與多種炎癥反應通路，也參與多種腎臟疾病的發生發展。ORG的發病機制比較復雜，多項研究發現Txnip及其相關因子在ORG中表達出現變化，抑制Txnip相關因子可減輕腎臟炎癥反應。Txnip可否有望成為治療ORG的新途徑尚待深入研究。