泌尿生殖道炎癥及相關指標與男性不育關系的研究進展

程 曦 陳 斌

上海市交通大學醫學院附屬仁濟醫院泌尿外科，上海市男科學研究所（上海 200001）

隨著現代社會生活方式的改變與工作壓力的增加，人類的生育能力有明顯下降的趨勢。 不育是指夫妻之間發生無避孕性生活長達一年而女方仍未受孕。 在全球范圍內，有15%的育齡夫婦不育。 不育的發生受到男女雙方因素的影響， 其中因男性因素導致的不育占50%左右[1]。 先天解剖結構畸形、精索靜脈曲張、環境毒物接觸、免疫與炎癥、遺傳與內分泌等諸多因素可導致男性不育。 有研究發現6.9～8.5%的不育男性存在泌尿生殖道的炎癥與感染[2]。 男性睪丸、附睪、前列腺等內生殖器的生物功能都可受到炎癥的損害， 從而導致精子發生、精子運輸以及精子功能的改變。 本文討論了泌尿生殖道炎癥與男性不育之間的關系， 以及相關炎癥指標的臨床意義。

一、泌尿生殖道炎癥

炎癥是機體對抗感染性、 創傷性或化學性損傷的復雜防御反應， 由活化的白細胞及各種免疫細胞因子參與。 炎癥根據病程長短可分為急性炎癥和慢性炎癥兩類， 根據有無病原體感染又可分為感染性炎癥和非感染性炎癥。

（一）急性炎癥與慢性炎癥

泌尿生殖道急性炎癥可以出現尿道紅腫、尿痛、尿頻、尿急、尿不盡等不適癥狀。 慢性炎癥可發生于急性炎癥之后， 但大多數有泌尿生殖道炎癥的男性患者并沒有相關臨床癥狀。 一項對無癥狀不育男性的睪丸組織標本的評估結果顯示，50%以上的樣本存在睪丸白細胞浸潤的現象[3]。

（二）感染性炎癥與非感染性炎癥

引起男性泌尿生殖道感染的病原體的支原體、衣原體、淋病奈瑟球菌、非性傳播的細菌、病毒、與寄生蟲等。 感染可以引起炎癥反應，其中革蘭氏陰性菌是導致男性泌尿生殖道感染的主要病原體， 可通過釋放內毒素脂多糖引起感染部位的炎癥反應[4]。 非感染性炎癥原因包括創傷、腫瘤、藥物治療、飲食因素、激素改變等。在精原細胞瘤患者的睪丸、 單側睪丸腫瘤患者的對側睪丸中可以見到淋巴細胞浸潤的現象[5]。 系統性自身免疫性疾病如紅斑狼瘡等可能累及睪丸、附睪的血管，從而導致局部炎癥[6]。

二、炎癥與男性不育

精子在睪丸的曲細精管中產生， 輸送至附睪中生長成熟，經輸精管到達精囊并儲存，最后通過前列腺包裹的射精管、尿道排出體外。 前列腺、精囊腺和尿道球腺產生的分泌物是精液的組成部分， 對維持精子的正常生理功能至關重要。 精子的發生與排出涉及到各種器官之間相互作用， 以上過程都容易受到各種炎癥的影響。

（一）不同部位炎癥影響精液質量

1.前列腺炎

美國國立衛生研究院將前列腺炎分為四類，NIH I類是急性細菌性前列腺炎，NIH II 類是慢性細菌性前列腺炎，NIH III 類是慢性盆腔疼痛綜合征，根據患者前列腺液、前列腺按摩后尿、精液標本中是否存在有診斷意義的白細胞又分為III A 和III B；NIH IV 類是無癥狀前列腺炎，在前列腺分泌物(EPS)、精液和活檢組織中發現大量白細胞和（或）細菌而沒有出現慢性盆腔疼痛的癥狀[8]。

在一項關于中年男性生育相關參數的研究中，健康男性群體中精子參數正常的比例明顯高于II 型、III型前列腺炎男性[7]。 通過對IV 型前列腺炎男性不育患者和無前列腺炎的男性不育患者的研究發現前者精液正常形態率、前向運動精子百分率、低滲腫脹試驗均低于后者[8]，表明前列腺炎可導致精液質量的下降。

2.附睪炎

附睪炎的發生率明顯低于前列腺炎， 急性附睪炎通常發生于單側， 高達60%的患者的睪丸會受到影響從而繼發附睪睪丸炎。在＜35 歲的男性中，參與附睪炎的病原體通常是性傳播病原體， 而在＞35 歲的男性患者的附睪炎的發病有腸道病原體的參與[9]。

在附睪炎/附睪睪丸炎急性期，可觀察到精子濃度的暫時性下降，在3 到6 個月內可逆。 有大約10%的患者有持續性無精子癥，30%的患者有少精子癥[10]。 有研究發現慢性附睪炎可以降低精子活力， 當伴有瘦素水平的升高時可出現精子濃度和正常形態率的降低[13]。

3.睪丸炎

睪丸炎可表現為急性癥狀或慢性無癥狀。 急性睪丸炎中由細菌性附睪炎上行感染引起的繼發性睪丸炎較常見，而孤立性睪丸炎較少見，后者在大多數情況[12]。在青春期前的男性中， 大多數睪丸炎病例是由病毒性腮腺炎感染引起的。 細菌性睪丸炎的大多發生在性活躍的男性與出現尿路感染或前列腺增生的老年男性群體中。 自身免疫性睪丸炎是一種慢性睪丸炎，其特點是生殖細胞發生變性和凋亡， 免疫細胞的增多以及其分泌促炎細胞因子如IFN-γ、IL-6 和TNFα 改變了睪丸的免疫抑制微環境, 出現抗精子抗體 （Antisperm antibodies，ASAs）[13]。

睪丸有產生精子和合成睪酮的雙重功能， 睪丸發生炎癥將會損傷睪丸功能，導致生精停滯、血清睪酮合成減少等，造成男性生育力下降。

4.其他器官炎癥

精囊腺可以分泌多種物質,如果糖、抗壞血酸、前列腺素等，約占精漿的50～80%。 前列腺素及其他蛋白質參與調節精液的黏稠度、維護精子DNA 的穩定性以及抗氧化等過程。精囊炎癥可以影響腺體的分泌。尿道球腺可以發生鈣化致導管阻塞， 在性興奮期間影響相關外分泌物的分泌[14]，從而影響精液的質量。 尿道炎可逆行性發展為附睪炎、附睪睪丸炎，損害精液質量。 此外，尿道炎可引起尿道瘢痕和狹窄， 導致射精量減少和生育力下降。

（二）炎癥引起不育的相關機制

1.氧化應激

精液中的活性氧（reactive oxygen species，ROS）主要來自精子、生精細胞和白細胞，正常情況下少量的活性氧的存在可以調節精子的功能[15]。但過多的活性氧可以與精子細胞膜上豐富的多不飽和脂肪酸反應， 破壞精子細胞膜的功能。丙二醛（Malondialdehyde，MDA）是脂質過氧化的降解產物之一，可以結合精子的DNA 與蛋白質從而影響正常的功能[16]。 Dorostghoal M 發現不育男性機體發生氧化應激，MDA 明顯升高， 超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase，GPx)活性顯著降低，精子DFI 升高[17]，表明氧化應激可以破壞精子細胞DNA 的完整性。

有證據表明炎癥可以導致氧化/抗氧化系統失衡，活性氧的大量增加，產生氧化應激狀態。 白細胞精子癥男性精液中ROS 含量明顯高于非白細胞精子癥男性[18]。

2.病原體

病原體可以通過直接與精子細胞相互作用、 影響精子的發育、成熟與運輸，產生ASAs，破壞精子結構，影響精子參數從而干擾男性的生育能力。 HIV 可以吸附到精子表面并穿過質膜[19]，HBV 可以透過血睪丸屏障，穿過精子質膜并整合至基因組中。HBV 感染患者能在精原細胞表達HBx 蛋白使精子組蛋白替換異常、精子DNA 損傷、細胞分裂減慢、凋亡增加[20]。 腮腺炎病毒可以感染支持細胞產生TNF-α， 最終誘導生精細胞凋亡[21]。有研究發現解脲脲原體陽性組精子P34H(精子透明帶相互作用所必需的蛋白， 在精子穿過附睪時與精子結合)的表達和透明質酸酶(頂體反應的重要酶)的活性顯著降低引起DNA 斷裂，引起不育[22]。 溶脲脲原體和人型支原體的感染會導致精漿果糖和中性α 葡糖苷酶的減少,而這些標志物含量的變化會影響精子活力[23]。

3.附屬性腺的功能障礙與生殖道炎癥性梗阻

男性生殖系統的炎癥可通過影響附屬性腺的分泌、破壞輸精管道、影響精液質量從而干擾生育能力。附睪和睪丸周圍的非再生上皮細胞在受損后易疤痕化[27]，從而導致管道狹窄，導致射精量的減少和生育能力的受損。

三、泌尿生殖道炎癥相關指標的檢測

泌尿生殖道炎癥常見于不育男性， 但對不育男性中的大多數人來說， 非侵入性診斷炎癥的手段是有限的。 目前可通過泌尿生殖道的微生物檢測、分析精液中相關成分的水平以判斷泌尿生殖道是否存在炎癥及感染，對后續治療有一定的指導意義。

（一）微生物檢測

對于泌尿生殖系統可疑感染的患者， 可取尿液樣本、生殖分泌物行微生物檢測。 樣本可能會受到尿道正常微生物群包括表皮葡萄球菌和緩鏈球菌等非致病共生細菌的污染。 腸桿菌(如大腸桿菌、克雷伯氏桿菌、變形桿菌)、腸球菌、金黃色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、衣原體和支原體都可引起泌尿生殖道感染。 對于快速生長的細菌可以行培養基培養， 而難以培養和敏感的病原體可以行核酸擴增技術 (nucleic acid amplification techniques,NAT)檢測。 江鋒[24]等人發現泌尿系統炎癥患者的前列腺液及尿道分泌物中支原體的陽性率較高。

（二）精漿白細胞

精液中白細胞濃度大于1*106/m L 被定義為“白細胞精子癥”。 有研究發現以精液中白細胞濃度0.2*106/m L 區分有無細菌精子癥有更好的靈敏度和特異性[25]。精液白細胞水平升高可能是由于泌尿生殖道感染，然而白細胞水平升高還有其他多種原因，包括特定的暴露因素(吸煙、環境毒素、大麻和一些藥物等)、泌尿生殖系統手術(如輸精管結扎術和尿道手術)和自身免疫性因素。 白細胞水平升高也可能只是凋亡的一個標志，因為白細胞可被招募以處理死亡的精子。

精液中白細胞水平異常升高對精液質量參數有一定的負面影響，導致精子濃度、活力和正常形態百分率的降低[26]。精液白細胞水平升高是某些男性泌尿生殖道炎癥的標志。 在開發出準確和非侵入性診斷泌尿生殖道炎癥的標準化方法之前， 需要繼續使用精液白細胞作為泌尿生殖道炎癥的標志物。

（三）精漿彈性蛋白酶（sem inal plasma elastase，SPE)

精漿彈性蛋白酶是由精液中中性粒細胞產生的，生理條件下可以發揮抗炎作用。 當發生炎癥反應，中性粒細胞大量遷移浸潤，可以釋放大量的精漿彈性蛋白。SPE 被認為是一種敏感的泌尿生殖道炎癥指標， 通常認為正常男性的SPE＜280 ng/m L，患有泌尿生殖道隱性炎癥的男性280≤SPE≤1 000 ng/m L， 顯性炎癥男性的SPE＞1 000 ng/m L。

精液中性粒細胞彈性蛋白酶的水平與與過氧化物陽性細胞數量呈顯著正相關[27]，與精液密度、精子活動率及生化指標參數“酸性磷酸酶、檸檬酸和鋅”呈顯著負相關， 提示精液中過量的中性粒細胞彈性蛋白酶可以影響前列腺的分泌，對精子的質量有負面的影響，進而影響男性的生育能力[28]。

精漿彈性蛋白酶是一種可溶性蛋白酶,與白細胞不同，其在精液中分布均勻,可作為泌尿生殖系統炎癥的指標。

（四）促炎細胞因子

活化的淋巴細胞和巨噬細胞通過釋放細胞因子將炎癥反應級聯放大， 細胞因子包括一系列生物反應調節劑，如趨化因子、白細胞介素和生長因子。 參與男性生殖道炎癥反應的促炎細胞因子主要是TNF-α、IL-6、IL-8[29]。

在無菌性炎癥患者的精液樣本中可觀察到IL-6 水平的升高[30]。 段永剛等人[31]發現精漿中SPE、IL-6 和IL-23 對診斷慢性生殖道炎癥有提示意義, 并且精漿IL-6 和IL-23 對精液質量影響可能會更大： 精漿IL-6、IL-23 與精子總數、存活率、活力呈顯著負相關,IL-6 與精子DNA 碎片化指數呈顯著正相關。 有研究發現男性超體質量患者的精漿TNF-α、IL-6 水平顯著增加, 提示其泌尿生殖道存在炎癥， 可引起精子形態和功能的改變,繼而導致男性不育的發生[32]。

在炎癥狀態下白細胞也會釋放細胞因子IL-6、IL-8和IL-10，而且在不同精子缺陷的亞生育能力男性的精液中上述三種細胞因子的含量不同， 這意味著精液細胞因子譜可能被用于檢測男性生殖道炎癥， 并有助于更準確地對亞生育能力男性進行臨床分類[33]。

（五）抗精子抗體

在多達12%的不育男性和2.5%的可生育男性群體中發現了ASAs[34]。 ASAs 的形成與男性生殖道感染和炎癥的關系仍是一個持續爭論的問題。 炎癥可能造成血睪屏障的破壞以及病原體和精子之間的交叉抗原性引起機體產生抗精子抗體。 在原發性不孕患者中，血液和精液中ASAs 水平的升高與附睪炎/ 睪丸炎病史有關[35]。前列腺炎合并不育男性血清ASAs 陽性率顯著高于同期前列腺炎生育力正常男性，ASAs 的檢測對男性前列腺炎的診斷具備相應敏感度,可以指導臨床診斷與治療[36]。

（六）活性氧和丙二醛

炎癥可以導致體內ROS 的增加，引起氧化應激狀態。 MDA 是脂質過氧化的降解產物之一。 發生泌尿生殖道炎癥的患者精液中ROS 和MDA 的水平都有增高。

不育患者精液中MDA 水平明顯高于正常生育男性,MDA 水平與精子活動率及精子密度呈負相關。引起精液中MDA 升高的常見原因有精索靜脈曲張、 糖尿病、感染、吸煙、飲酒等,所以MDA 可作為診斷和治療不育的敏感指標， 對于泌尿生殖道炎癥的判斷沒有很好的特異性[37]。

白細胞所產生的過量ROS 可能是導致精子質量下降的主要原因之一。 檢測精液中白細胞濃度和活性氧水平，可更好的判斷泌尿生殖道的炎癥與感染情況，并指導白細胞精子癥的患者在抗炎治療的同時結合抗氧化治療。

（七）不同檢測指標間的聯系

精液中IL-6 與白細胞計數及彈性蛋白酶呈正相關。 有學者建議以白細胞計數聯合精漿中IL-8 等參數確定白細胞精子癥[2]。 研究發現不育男性精漿白細胞計數、SPE 濃度、 支原體培養陽性率都顯著高于正常男性，其中SPE 濃度異常組的白細胞計數、支原體陽性率也顯著高于SPE 濃度正常組[38]。 白細胞與過量的活性氧間也存在一定聯系。 每種檢測指標都有一定的靈敏度，可以進一步研究不用檢測指標之間的關系，結合檢測不同指標以更好地評價男性泌尿生殖系統的炎癥狀況。

四、結語

男性泌尿生殖系統的炎癥和感染可通過影響性腺的分泌、破壞輸精管道、影響精液質量等從而干擾生育能力。 然而大部分的泌尿生殖道炎癥患者沒有臨床癥狀。 考慮到男性泌尿生殖道炎癥的高患病率和不育的相關風險， 對于想要生育的男性必要時可以行泌尿生殖道炎癥和感染的檢測。 雖然睪丸活檢是證明睪丸炎癥的唯一可靠方法， 但是有創性診斷對男性的生育力也會有一定的影響。 對于急性感染的有臨床表現的患者可以行病原體的檢測。 但對于無癥狀的慢性炎癥的診斷存在一定的困難，可以行病原體、精液中白細胞、細胞因子和SPE 的檢測。另外，在非侵入性診斷男性泌尿生殖系統炎癥方面， 需要更深入的研究以期找到更靈敏的生化指標。