1例結核性腦膜炎患者的全程化藥學監護和用藥分析

齊曉漣（首都醫科大學宣武醫院藥學部，北京 100053）

結核性腦膜炎是中樞神經系統感染性疾病之一，也是肺外結核中最常見的一種疾病[1]。隨著耐藥結核菌的增加，國內外結核性腦膜炎的發病率、致殘率和病死率有所增高[2]。對結核性腦膜炎患者的藥學監護是保證其合理用藥的重要工作。筆者通過對1例結核性腦膜炎患者用藥監護的介紹，為臨床藥師參與結核性腦膜炎患者臨床實踐提供參考。

1 病例概況

患者，女性，44歲，身高160 cm，體質量50 kg，體重指數（body mass index，BMI）19.53 kg·m-2。以“發作性肢體抽搐，發熱2年”入院。

患者2年前無明顯誘因突發左手指發麻、抽動，小便失禁，隨后立即出現意識障礙，就診于當地醫院，考慮癲癇，給予奧卡西平片（0.45 g，bid），癥狀好轉。此后2年間共發作4次，發作表現和發作持續時間基本相同。1個月前患者突感頭痛、發熱（最高40 ℃）伴惡心，每天發作數次。為明確診治，以“顱內病變”入院。

入院查體：T 39.2 ℃，P 80次·min-1，R 20次·min-1，BP 94/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。患者神清語利，眼動充分，兩肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，左上肢肌力Ⅳ級，右上肢及雙下肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，雙側膝腱反射可引出，雙側巴氏征陰性，雙手指鼻試驗欠穩準，雙側跟膝脛試驗穩準，左側霍夫曼征陽性。雙側克氏征陽性。血常規結果回報：除淋巴細胞百分比18.3%，其余指標正常。尿、便常規基本正常。血生化結果回報：除白蛋白32.05 g·L-1，余指標正常。初步診斷為中樞神經系統感染。入院后口服給予丙戊酸鈉片（0.4 g，q 8 h）抗癲癇，因患者存在頭痛、發熱，給予注射用頭孢曲松鈉（4 g，qd，ivgtt）抗感染治療。

2 主要治療經過

患者入院后第一次腰穿壓力220 mm H2O，腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中細胞總數496×106·L-1，白細胞數196×106·L-1，腦脊液中蛋白108 mg·dL-1，葡萄糖3.78 mg·dL-1，氯111 mmol·L-1，醫師考慮患者結核性感染可能性大，加用異煙肼注射液（0.6 g + 0.9%氯化鈉注射液500 mL，qd，ivgtt），口服利福平片（0.45 g，qd）和吡嗪酰胺片（0.5 g，tid），予甘露醇注射液（125 mL，q 8 h，ivgtt）降顱內壓。患者應用頭孢曲松鈉后體溫仍大于38.5 ℃，無法行頭顱核磁（MRI）檢查，遂停用頭孢曲松鈉。考慮患者院外、院內給予解熱治療，效果不明顯。藥師建議加強物理降溫，使患者體溫維持在38 ℃以下以完成檢查。

患者入院1周，體溫波動在39.2 ℃ ～ 40.3 ℃，脈搏波動在80 ～ 108次·min-1，進食差，白蛋白29.75 g·L-1，前白蛋白122 mg·L-1。醫生同意藥師意見給予整蛋白型腸內營養粉劑（30 g，q 8 h）。患者先后口服對乙酰氨基酚緩釋片、布洛芬混懸液，并聯合物理降溫，但每天體溫仍可達39 ℃以上。

患者入院第2周體溫波動在38.4 ℃ ～ 40.2 ℃，脈搏波動在80 ～ 82次·min-1，嗜睡，瞳孔不等大，對光反射遲鈍。為保證患者能量供給，給予患者留置胃管，并予腸內營養混懸液1000 mL，qd，鼻飼；將丙戊酸鈉片減量為0.2 g，q 8 h，鼻飼，添加左乙拉西坦片（0.5 g，q 12 h，鼻飼）。因腰穿壓力150 mm H2O，降鈣素原0.020 ng·mL-1，華大基因高通量檢測：檢出一條結核桿菌基因序列。結核性腦膜炎診斷成立。醫生認可藥師的建議，給予地塞米松10 mg，qd，iv。因患者體溫和脈搏不匹配，提示患者體溫調節有問題，藥師建議給予甲磺酸溴隱亭片（2.5 mg，q 8 h，鼻飼）。患者經抗結核、降顱內壓、抗癲癇治療，仍存在頸抵抗，考慮患者病情加重，需加用鏈霉素抗癆治療。因鏈霉素短缺，藥師建議予阿米卡星0.4 g + 0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgtt，每次輸注時長1.5 h。

患者入院第3周體溫波動在37.6 ℃ ～ 38.2 ℃，脈搏波動在71 ～ 84次·min-1，昏睡，胃殘留150 mL。在監測腦電圖的同時，靜脈推注地西泮10 mg，10 min后患者腦電圖提示異常放電好轉，故確診患者處于非驚厥癲癇持續狀態，給予苯巴比妥鈉（0.2 g，q 8 h，im），將左乙拉西坦片調整為1 g，bid，鼻飼。醫生和藥師商議后予腸外營養脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液（1440 mL）+10%氯化鈉注射液（50 mL） +15%氯化鉀注射液（10 mL）靜脈泵入補充能量，將腸內營養混懸液減為30 mL·h-1。因患者瞳孔不等大，頭顱MRI提示存在腦積水，急行腦室穿刺術，術后24 h引流腦脊液145 mL。根據外院會診意見，加用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液和乙胺丁醇片抗癆治療。繼續肌注苯巴比妥鈉，調整左乙拉西坦為1.5 g， q 12 h，鼻飼。患者存在中樞性高熱，將溴隱亭調整為5 mg，tid，鼻飼。因患者血鈉低至124 mmol·L-1，建議3%氯化鈉注射液30 mL·h-1靜脈泵入。注意癲癇發作。

患者入院第4周體溫波動在37.2 ℃ ～ 37.5 ℃，脈搏波動在60 ～ 78次·分-1，患者昏睡，無癲癇發作。雙瞳孔不等大，對光反射靈敏，夾閉引流管意識障礙加重。胃潴留較前好轉。調整腸內營養混懸液為50 mL·h-1，將苯巴比妥鈉調整為0.1 g，bid，im，繼續應用左乙拉西坦。因腰穿壓力大于330 mm H2O，遂將甘露醇調整為125 mL，q 4 h聯合甘油果糖（250 mL，q 12 h，ivgtt）。停用腸外營養。因患者γ-谷氨酰轉肽酶98 IU·L-1，天門冬氨酸氨基轉移酶50 IU·L-1。藥師建議給予復方益肝靈（4片，tid，鼻飼）。主任醫師要求鞘內注射異煙肼加強抗癆。藥師查閱資料，建議異煙肼注射液100 mg聯合地塞米松5 mg，隔日1次，鞘內注射。

患者入院治療1個月，因神清，1周無癲癇發作，拔出腦室引流管，繼續抗癆治療，并將溴隱亭調整為2.5 mg，tid，鼻飼。轉入下級醫院繼續治療。1個月后回訪，患者癥狀明顯好轉，肌力和視力恢復，體溫正常，繼續行抗癆治療。

3 臨床藥學監護

3.1 對結核性腦膜炎合理用藥的監護

相關指南[3]指出一旦懷疑結核感染，就應該選擇抗癆治療。由于吡嗪酰胺可透過血腦屏障，世界衛生組織（WHO）指出結核性腦膜炎的三聯用藥為異煙肼、利福平和吡嗪酰胺。對于耐藥的結核性腦膜炎可以選擇異煙肼、利福平、吡嗪酰胺聯合乙胺丁醇或鏈霉素治療。該患者亞急性起病，體溫高，存在癲癇發作，克氏征陽性，頸抵抗，結合腦脊液檢查結果，不排除結核性腦膜炎的可能，為此給予抗癆三聯治療合理。因患者用藥后病情加重，結合華大基因高通量檢測結果，患者結核性腦膜炎診斷明確。考慮患者三聯抗癆效果欠佳，醫生提出聯用鏈霉素。藥師結合氨基糖苷類藥物特點[4]，推薦選擇阿米卡星，此時的四聯抗癆治療符合指南要求。之后，由于患者病情無明顯好轉，醫生要求強化抗癆治療，給予鞘內注射。藥師通過檢索相關文獻，查閱到地塞米松（5 mg）聯合異煙肼注射液（100 mg）[5]隔日鞘內注射[6]的治療方案，臨床藥師和醫生積極配合，根據患者的病情隨時調整抗癆方案，使患者的病情得到了有效的控制。

中樞神經系統感染，尤其是結核桿菌感染，因病原體刺激腦膜引起腦室脈絡叢的異常分泌增多，腦脊液中蛋白增多沉積，阻礙蛛網膜顆粒的吸收[7]。在結核性腦膜炎急性期，盡早使用激素，可以降低細胞膜和毛細血管壁通透性，減輕炎癥反應，降低顱內壓，減輕腦膜刺激征[8]。該患者入院首次腰穿壓力高，提示患者患有結核性腦膜炎的可能，三聯抗癆治療5 d，結核性腦膜炎確診后腦脊液壓力卻正常，提示有顱底粘連的可能。我國指南推薦的劑量為地塞米松10 mg～ 40 mg·d-1靜脈注射[6]。為此藥師建議給予地塞米松10 mg，qd，iv。經激素治療后，再次腰穿顯示壓力大于330 mm H2O，提示腦室通暢，治療有效。

抗癆藥物所致肝損傷最為多見[9]。由于抗癆藥物多為聯合用藥，很難精確評估肝毒性具體來自何種單藥[9]。據報道[10]當患者接受某些抗癆治療后，部分抗氧化等調控基因或細胞通路被激活，肝細胞增殖并出現保護性適應反應，進而出現一過性轉氨酶升高，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）可達2 ～ 3倍正常值上限（ULN）。治療上可在密切觀察肝酶變化的情況下酌情停用肝損傷發生頻率高的抗癆藥物。該患者在接受抗癆治療20 d后出現肝酶升高，且肝酶升高小于3 ULN，為此藥師建議繼續監測肝酶，同時給予復方益肝靈保肝治療；考慮到該患者病情危重，抗癆治療是該患者最主要的治療，故未停用抗癆治療。

3.2 對結核性腦膜炎并發癥的藥學監護

發熱是結核菌感染的主要癥狀之一。該患者自住院前存在發熱，醫生考慮是結核性腦膜炎的癥狀，臨時給予非甾體抗炎藥退熱，但效果欠佳。經細心觀察，藥師發現患者體溫升高與脈搏變化不一致，給予患者物理降溫后，患者體溫會迅速降低，提示該患者有體溫調節中樞受損的可能。其原因有可能與顱底粘連引起顱內壓增高，導致丘腦部位受刺激，累及體溫調節中樞有關。溴隱亭作為多巴胺受體激動藥，可通過血腦屏障，選擇性地作用于中樞D2型多巴胺受體，激動多巴胺D2R，多巴胺D3R，和多巴胺D4R受體，起到介導降溫作用[11]，故建議給予溴隱亭控制中樞性高熱。待體溫與脈搏相匹配，逐漸停用溴隱亭。

患者入院第14天出現了非驚厥癲癇持續狀態，醫生給予苯巴比妥鈉和左乙拉西坦抗癲癇治療。當胸科醫院專家提出給予莫西沙星加強抗癆治療時，藥師本著解決主要問題的臨床思維方式，提出盡管莫西沙星有抑制γ-氨基丁酸（GABA），誘發癲癇的可能，但考慮到該患者病情危重，應用莫西沙星的同時需密切觀察癲癇發作情況，后患者未再出現癲癇發作。

3.3 對結核性腦膜炎患者營養和內環境的監護

結核性腦膜炎患者由于疾病和病程特點，極易發生營養不良[12]，營養不良可影響細胞介導的免疫反應，體液免疫產生的抗體親和力削弱，以致無法高效清除結核菌[13]，所以結核性腦膜炎患者的營養支持極其重要。該患者由于連續發熱，能量消耗大；食欲差引起攝入不足，導致入院時出現低蛋白血癥。藥師根據患者的標準體重60 kg，按照25 ～ 30 kcal·kg-1·d-1，計算出該患者需要能量1500 ～ 1800 kcal·d-1。估算出患者需要額外補充能量400 ～ 500 kcal·d-1，提出每日給患者補充整蛋白型腸內營養粉劑（30 g，q 8 h）。當患者出現意識障礙時，藥師將部分腸內營養支持調整為全面腸內營養支持，給予腸內營養混懸液1000 mL·d-1（1500 kcal·d-1）。后因患者大量使用鎮靜劑出現胃潴留，藥師又將全面腸內營養調整為腸外營養支持，并將電解質提前加入營養液再混勻，以保證制劑的穩定性，確保患者營養制劑的合理使用。

結核性腦膜炎患者經常出現低鈉血癥。特別是體溫高，腦脊液蛋白高的結核性腦膜炎患者[14]。該患者在腦脊液壓力大于330 mm H2O后出現低鈉，藥師計算出患者需要補鈉20 g，醫師采納建議給予3%氯化鈉注射液30 mL·h-1，靜脈泵入，以保證患者血鈉升高小于 0.5 mmol·L-1·h-1。

4 討論

綜上，在對結核性腦膜炎患者進行藥學監護時，既要注意對抗癆方案的安全性、有效性和合理性監護，根據患者病情調整治療方案，也要加強對患者并發癥的合理用藥監護，還要關注患者的營養狀況，保證內環境穩定。多方位治療，全程化監護，才能提高結核性腦膜炎的治愈率，在優化患者治療方案和提高用藥安全性等方面起到一定的積極作用[15]。