口服復方地芬諾酯片中毒致死亡1例

王勤學，李萬志，南文慶，張玉蘭

（1.慶陽市人民醫院藥劑科，慶陽 745000；2.甘肅省環縣人民醫院質控科，環縣 745700）

復方地芬諾酯片又名復方苯乙哌啶片，是適用于急慢性功能性腹瀉及慢性腸炎的一類止瀉藥。在落后地區基層醫院及私人診所應用較多，不合理應用、濫用較為普遍，特別是在兒童中使用不當導致的藥品不良反應及不良事件時有發生。本文結合一例兒童服用復方地芬諾酯片中毒致死亡病例，查閱文獻，從中毒機制、解救方法進行論述，以期為安全、合理使用復方地芬諾酯片提供參考。

1 臨床資料

患者男，8月齡，入院前7天無明顯誘因出現腹瀉，瀉少量黃色稀水便，每日3～4次不等，伴有嘔吐、發熱，嘔吐物為胃內容物，不含膽汁，非噴射狀，測體溫38.5℃。曾就診于當地私人診所給予口服白色藥片（后證實為復方地芬諾酯片）治療7天，具體給藥劑量不詳，患者嘔吐緩解，但腹瀉及發熱無明顯改善。后轉入當地縣中醫醫院就診，行胸腹部平片示：雙肺紋理增重，腹部大量胃腸脹氣，不完全性腸梗阻不排除。此時患兒逐漸出現精神差，尿量減少。隨后轉入當地縣人民醫院治療。入院查體：T 35.5℃，P 156次/ min，R 36次/ min，BP 84/44mmHg。急性脫水面容，皮膚黏膜干燥，哭時無淚，煩躁不安，反應欠佳，前鹵及眼窩凹陷，口唇干燥微發紺，眼部充血，雙側瞳孔等大等圓，直徑3mm。雙肺呼吸音粗，腹軟，腸鳴音減弱。頭顱及胸部CT檢查提示：①腦缺氧、水腫表現，蛛網膜下腔少量出血；②雙肺多發感染、滲出病變。血常規：WBC 5.9×109/L，NE% 21.4%；降鈣素原：1.2ng/ml；血清鉀：2.6mmol/L；肝功能：ALT：203.6U/L，AST：321.0 U/L，ALP：231.5U/L,總蛋白50.7g/L,CK 3 646.0U/L，CKMB 287.0 U/L，乳酸脫氫酶2 471.0U/L，羥丁酸脫氫酶2 401.0U/L。結合患者病情診斷為：①復方地芬諾酯中毒；②呼吸衰竭；③中毒性腦病；④心肌損害；⑤重度脫水；⑥不完全性腸梗阻；入院立即給于洗胃，洗出少量褐色胃內容物。1小時后患兒突發顏面發紺，后呼吸、心跳驟停，立即胸外按壓，靜脈注射腎上腺素、納洛酮，行氣管插管，患兒心率恢復至84次/min，但自主呼吸未恢復，給于呼吸機輔助好呼吸，查體深度昏迷，雙側瞳孔等大等圓，直徑約5mm，無對光反射。藥物治療給于補液，甘露醇輔助呋塞米交替降顱內壓，靜脈給于納洛酮拮抗地芬諾酯毒性，美羅培南抗感染，西咪替丁預防消化道出血等治療，神經節苷脂促進腦功能康復，保肝等藥物治療，患兒病情無明顯好轉，并持續性加重，治療過程中患兒自主呼吸始終未恢復，住院第21天患兒再次出現心率逐漸下降，四肢末梢冰涼，經搶救無效，宣布臨床死亡。

2 討論

復方地芬諾酯片為地芬諾酯與阿托品的復方制劑，每片含鹽酸地芬諾酯2.5mg，硫酸阿托品25mg，臨床應用于治療功能性腹瀉，也可用于藥物及慢性結腸炎所致的腹瀉[1]。近年來，兒童尤其是幼兒使用復方地芬諾酯致不良反應/不良事件時有發生。由于該藥在2012年版國家基本藥物目錄之內，在基層醫院尤其農村地區和文化相對落后地區應用廣泛，且有明顯的城鄉差別[3]。全面掌握該藥的藥品屬性、適應證，不良反應、禁忌證、用法用量是合理使用該藥的前提，一旦使用不當導致中毒，應該科學救治。

既往文獻報道復方地芬諾酯中毒多為急性中毒，治療過程中能及時診斷，徹底洗胃，呼吸機輔助呼吸，并能早期給于特效解毒劑納洛酮等藥物治療，搶救成功率高。該病例患兒服用復方地芬諾酯片長達7天，藥物體內蓄積嚴重，洗胃效果差，不能有效排出體內蓄積藥物。入院后突發呼吸、心跳驟停，后行胸外按壓后患兒心臟恢復跳動，但未恢復自主呼吸，瞳孔對光反射消失，說明藥物對中樞損害嚴重，特別是對呼吸中樞的損害，是導致最終治療失敗的主要原因。

2.1 復方地芬諾酯的藥理特性

復方地芬諾酯片含地芬諾酯和阿托品，為阿片類和抗膽堿藥物的聯合制劑[4]。地芬諾酯又名苯乙哌啶、氰苯哌酯，是哌替啶衍生物，主要作用于腸壁阿片受體，阻止乙酰膽堿釋放，并抑制腸黏膜感受器，起收斂和減少胃腸道平滑肌收縮的作用，可增強腸道的節律性收縮，使回盲瓣及肛門括約肌張力提高，延緩腸內容物的推進，有利于腸內容物中水分的吸收；硫酸阿托品為M膽堿受體拮抗藥，能解除平滑肌痙攣，制腺體分泌[5]。添加硫酸阿托品的目的是減少地芬諾酯的用量，減少成癮性的發生，因此臨床常用其復方制劑。

2.2 地芬諾酯的濫用

地芬諾酯是人工合成的哌替啶衍生物，具有一定的致依賴性，是聯合國《1961年麻醉品單一公約》管理的品種之一。我國于1996年將其列入麻醉藥品管制范圍[6]。復方地芬諾酯片說明書提示長期應用本品可產生依賴性，但顯然較阿片為弱，肝病患者及正在服用成癮性藥物患者宜慎用。在我國該藥按照處方藥進行管理。查詢國家食品藥品監督管理局數據庫，共有復方地芬諾酯片的批準文號34個[7]。從藥理學角度來說，地芬諾酯通過激動阿片μ受體產生欣快感是其致依賴性的主要原因，大劑量（一次40～60mg）服用地芬諾酯可產生欣快感，長期服用可致依賴性。文獻報道北京、上海、廣東、廣西、山西等5地區吸毒人員中有29.9%人員濫用復方地芬諾酯[8]。復方地芬諾酯濫用專題地圖分布提示，西北內陸地區的濫用率最高，濫用熱點穩定在青海、甘肅、寧夏等西北三省[9]。據報道既往無藥物依賴史的腹瀉患者，無論兒童還是成人，長期使用復方地芬諾酯均可造成醫源性成癮[10]。

2.3 復方地芬諾酯不良反應

復方地芬諾酯片說明書中不良反應項下提示該藥不良反應少見，服藥后偶見口干、惡心、嘔吐、頭痛、嗜睡、抑郁、煩躁、失眠、皮疹、腹脹及腸梗阻等，減量或停藥后消失。但文獻報道復方地芬諾酯片致兒童尤其是幼兒不良反應/事件時有發生，發生時間從服藥后0.5小時～1個月不等，多數病例在0.5～24小時內出現臨床癥狀。從發病年齡來看，兒童中80%以上不良反應/事件發生在6歲以下的患兒中，其中2歲以下患兒近45%，其毒性與兒童年齡密切相關，這可能與幼兒肝功、血腦屏障、植物神經功能調節等發育不完全有關，損害的系統主要為中樞神經系統和呼吸系統等，中樞神經系統損害表現為顱內壓增高、腦疝形成、眩暈、失語等，神經系統影像學提示大腦彌漫性損害明顯。呼吸系統損害表現為呼吸衰竭、呼吸驟停、呼吸抑制等。其次還有肝功能異常、腸梗阻、尿潴留、失明等報道[11]。藥典中規定2歲以下嬰幼兒禁止使用復方苯乙哌啶。中國國家處方集指出2歲以下兒童禁用復方地芬諾酯片。該藥說明書項下兒童用藥提示：新生兒和幼兒可引起呼吸抑制，故2歲以下小兒禁用。

2.4 復方地芬諾酯中毒臨床特征及救治

2.4.1 中毒的臨床特征

復方地芬諾酯片口服吸收迅速，吸收率為40%[12]，2小時達血藥濃度高峰。地芬諾酯在體內主要代謝物為地芬諾辛，其止瀉作用比地芬諾酯強5倍，地芬諾酯t1/2為2.5小時；地芬諾辛t1/2為12～24小時，而且可形成肝腸循環，這是地芬諾酯中毒后12～24小時后再度昏迷的重要原因。雖然該復方制劑阿托品含量較小，但服藥過多可引起高熱，皮膚潮紅,驚厥。近49%的地芬諾酯以代謝物由糞便排出，96小時后尚有13.7%的原藥及代謝物自尿中排出[13]。復方地芬諾酯片含有地芬諾酯及阿托品，故臨床中毒表現為抗膽堿反應和阿片樣反應。最初將復方地芬諾酯片中毒分為兩期：第1期即阿托品期，持續2～3小時，表現為高熱、皮膚潮紅、伴有易激惹、反射降低、瞳孔放大或對光反射減弱或消失；第二期即阿片樣期，持續0.5～24小時，體溫下降、潮紅消失后，逐漸發展至中樞抑制，后期研究認為僅有11%的患者存在這種典型的分期表現，但所有患者均存在阿片樣反應期，僅一半患者有阿片樣反應期。有報道稱正常劑量下亦可發生中毒，說明該藥治療劑量可能與中毒劑量接近，中毒嚴重程度與服藥劑量相關，其對中樞系統的毒性是導致死亡的主要原因[14]。

2.4.2 救治方法

患者有確切的復方地芬諾酯片用藥史，臨床表現及體征符合中毒特點者就可診斷為復方地芬諾酯片中毒，應及時進行治療，兒童服用復方地芬諾酯后，無論有無癥狀，都應觀察12～24小時，對呼吸抑制者治療至少24～48小時，防止代謝產物蓄積誘導呼吸抑制現象復發。中毒后治療的關鍵是在呼吸支持基礎之上盡快排出體內藥物及其代謝產物、應用特效解毒劑并對癥治療。由于體內地芬諾酯及其代謝產物均不能通過血液透析、腹膜透析清除，故只能通過洗胃、利尿、導瀉等方法加速體內藥物及其代謝產物排出。因苯乙哌啶及阿托品均可減緩胃蠕動，使藥物在胃內停留時間較理論時間更長。研究發現有些患兒服用復方地芬諾酯15～27小時后，胃內仍存在完整的藥丸，因此，對于復方地芬諾酯中毒的患兒就診時為安全起見，無論服藥時間長短均應用溫開水或溫鹽水常規洗胃[15]。不推薦給予止吐藥，無論腹瀉與否，均應導瀉，促使藥物排出。有報道可使用藥用炭灌胃吸附胃內殘留藥物，但藥用炭是否能有效吸附殘留胃中的地芬諾酯尚有爭議。洗胃同時，應積極建立靜脈通路，低張補液，保持有效血容量。應用維生素C、呋塞米等藥物，加速藥物從尿中排出。應用腦細胞營養藥物，改善腦部能量代謝，促進腦功能恢復。重度中毒患者可能發生不同程度的肝腎功能損害，應積極保肝治療。部分中毒患者還有可能發生低血糖危險,發病機制有待進一步研究，工作中遇到此類中毒患者應監測血糖,補充高糖[16]。

納洛酮可作為復方地芬諾酯中毒特效解毒劑，是特異性阿片受體拮抗劑，進入人體后以嗎啡16倍速度快速通過血腦屏障，與分布在腦干部位的阿片受體結合后，使β-內腓肽活性降低，解除β-內腓肽對中樞神經的抑制作用，激活中樞系統，增加呼吸頻率，改善通氣障礙，減少二氧化碳蓄積，提高氧分壓，促進自主呼吸，改善中樞性呼吸衰竭。納洛酮還可興奮交感-腎上腺髓質，增加兒茶酚胺分泌，使血壓升高，增加腦灌注壓，改善腦回流，減輕腦水腫、降低顱內壓，提高神經系統興奮性，具有促醒作用[17]。納洛酮口服無效，氣管內滴入或靜脈應用1～3分鐘產生效應，肌內注射或皮下注射4～5分鐘起效[18]。應用納洛酮要早期、適量、足療程。若中、重度中毒患兒停藥過早，可再度發生呼吸抑制。有報道患兒均按納洛酮首次0.03～0.05mg/kg靜脈注射，輕度中毒者2小時后再注射1～2次；中度中毒者每隔2小時注射2～4次；重度中毒者首次注射后改為靜脈滴注，按10～20μg/(kg·h)的速度維持2～3天后酌情停藥，均取得良好療效[19]。需要重視的是,地芬諾酯中毒呼吸衰竭的患兒應用可拉明,洛貝林解救,非但無效,甚至可引起驚厥[20]。

2.5 復方地芬諾酯中毒的風險管控

復方地芬諾酯中毒的風險管控應著重包括以下幾點：①復方地芬諾酯片被納入了2012年版國家基本藥物目錄之內，由于該藥價格便宜，又屬于基本藥物，醫療機構特別是基層醫院、個體診所、社會藥房等均可購買，公眾容易獲得，這成為了該藥不合理應用、濫用和中毒事件發生的原因之一。國家基本藥物目錄2018版未將復方地芬諾酯片納入目錄之內，其原因可能與該藥的濫用和不良反應有關。②嚴格掌握復方地芬諾酯片的適應證。該藥用于急慢性功能性腹瀉及慢性腸炎，不能用作細菌性腹瀉的基本治療藥物。臨床腹瀉患者治療時不能盲目使用復方地芬諾酯止瀉，應分析腹瀉原因，合理治療。③兒童特別是嬰幼兒對復方地芬諾酯片超劑量臨床反應特別敏感。該藥最低中毒劑量未知，兒童在使用該藥時必須特別慎重，應嚴格按照藥品說明書推薦的劑量和方法給藥，用藥后應加強監護，警惕不良反應發生，2歲以下兒童禁用。④復方地芬諾酯片中含有葡萄糖作為矯味劑，略帶甜味，家長保管不當，兒童會當作糖丸誤服導致中毒事件發生。藥師發藥交代時應詳細告知家長該藥不良反應并妥善保管，避免誤服風險。⑤修改藥品說明書，去除不良反應項下“不良反應少見”的文字說明，加強兒童用藥項下警示語說明。⑥加強醫務人員合理用藥知識培訓，普及公眾合理用藥基本知識，促進該藥合理應用。