IL-17A與間充質干細胞免疫調控功能關聯性的研究進展

李欣，吳婷婷，袁寶珠

·綜述·

IL-17A與間充質干細胞免疫調控功能關聯性的研究進展

李欣，吳婷婷，袁寶珠

100050北京，中國食品藥品檢定研究院細胞資源保藏及研究中心

間充質干細胞（MSCs）是一類具有自我更新、多向分化潛能、免疫調控及組織再生功能，并廣泛存在于各組織、形態類似于成纖維細胞的干細胞類型。由于來源廣泛，分離和制備技術相對簡單，以及獨特的生物學功能，特別是其免疫調控功能，MSCs 已成為現階段臨床應用研究最為廣泛的干細胞類型。

MSCs 主要通過兩種機制發揮免疫調控功能，一種是細胞之間直接相互作用，并通過相互作用抑制淋巴細胞增殖及其淋巴毒效應，包括抑制其分泌促炎的細胞因子、產生抗體和表達免疫共刺激分子；調節炎性免疫細胞和調節性免疫細胞的平衡，如調節 Th1 和 Th2 平衡[1-2]、抑制 Th17 細胞增殖[3-6]，同時促進調節性 T 淋巴細胞（Treg）增殖/極化[7]，誘導I 型巨噬細胞轉化為II 型巨噬細胞，并促進其分泌抗炎細胞因子 IL-10[8]；抑制樹突狀細胞成熟、活化和抗原提呈[9-10]；抑制自然殺傷細胞（NK）的增殖和殺傷活性[11]。另一種機制是其自身可分泌具有免疫調控功能的活性因子，這些因子包括 IDO-1、COX-2、PGE2、PD-L1、PD-L2、PGE2、TSG6、HO-1、HLAG 和促進組織再生的細胞因子，如 VEGF、HGF、STC-1、SIRT6 等[12-14]。

IL-17A 是由 Th17 細胞產生的重要炎性細胞因子，在炎癥性疾病和自身免疫病的病理過程中發揮作用。1993 年， Rouvier 等[15]發現了 CTLA-8（即IL-17A），隨后發現了產生 IL-17A 的 CD4+Th17 淋巴細胞亞群。初始 CD4+T 細胞在分化因子 TGF-β、IL-6、IL-23（p19/p40）作用下可分化為 Th17 細胞，從而產生 IL-17A[16]。

IL-17A 屬于 IL-17 家族蛋白成員之一，并且是其家族中研究相對較多的成員。根據氨基酸序列同源性分析，IL-17 家族共有 6 個成員，除 IL-17A 外，還有 IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）、IL-17F[17-21]。IL-17A 參與多種疾病的病因或疾病進程，與 IL-17A 相關的疾病類型主要包括自身免疫疾病、過敏性疾病、惡性腫瘤以及同種異體移植等。

目前已有靶向 IL-17A 及其受體，以及其上下游信號通路的治療藥物，包括小分子藥物和抗體等[22]。然而，基于 IL-17A 的靶向治療，在治療不同類型的免疫系統疾病時，治療效果不夠理想或具有嚴重的藥物依賴性（治療后癥狀反彈嚴重）、副作用大等劣勢。而基于 MSCs 的細胞治療，除具有 IL-17A 靶向效應外，還具有許多其他方面的細胞分子機制，特別是其豐富而獨特的免疫調控功能，因此可在很大程度上彌補靶向治療的劣勢。

MSCs 發揮其免疫調控的重要方式是其首先被體內疾病組織微環境中的炎性因子激活，進而發揮其調節不同免疫細胞和（或）釋放不同免疫活性分子。這種對 MSCs 在體內被炎性因子激活的認識，已被用于設計體外活化 MSCs，進而提高其治療效率的策略。例如，可在給患者輸注 MSCs 前，利用 INF-γ 對 MSCs 進行體外預處理，即預活化過程，提高 MSCs 抑制 Th1 淋巴細胞增殖和促進 IDO1 分泌，進而提升其治療效應。然而，不同疾病的免疫微環境不同，微環境中相應的炎性因子組成也會不同，因此用于治療不同疾病所需的預活化策略，或所選擇的炎性因子也應該不同。

IL-17A 是多種疾病發生發展的重要炎性因子，因此也應具有預活化 MSCs 的功能。的確，現已有研究表明，IL-17A 對 MSCs 生物學功能具有一定的影響，如 IL-17A 的預活化能夠顯著促進 MSCs 的增殖，增強其免疫調控功能，促進其表達抗炎因子[23]。本文中，我們將總結 IL-17A 的生物學特征及其在疾病進程中的變化，MSCs 的免疫調控功能，最后重點討論 IL-17A 對 MSCs 免疫調控功能的影響和基于 IL-17A 效應，特別是基于 IL-17A 預活化的 MSCs 治療策略。

1 IL-17A 的生物學功能和病理學效應

IL-17A 是 IL-17 家族 A ~ F 成員中研究最多的細胞因子，主要由 Th17 淋巴細胞亞群產生。Th17 細胞是由初始 CD4+T 淋巴細胞在分化因子 TGF-β、IL-6 和 IL-23 作用下分化產生的。其他類型的細胞，包括 γδT 細胞、NKT 細胞、CD8+T 細胞、B 細胞、iNKT 細胞、淋巴組織誘導樣細胞（LTi 細胞）、樹突狀細胞、中性粒細胞和肥大細胞等[24-29]，也能產生少量的 IL-17A。IL-17 家族蛋白的受體包括 IL-17RA、RB、RC、RD、RE 等家族成員，成員間存在序列同源性。受體的細胞外部分含有纖連蛋白 III 樣結構域，而細胞內區域含有 SEF/IL-17R（SEFIR）結構域[30]。IL-17 的受體和配體家族蛋白的關系并不是一一對應的，其中 IL-17A 的受體是 IL-17RA 和 IL-17RC。IL-17RA 和 IL-17RC 共同傳導 IL-17A 信號，將活化信號傳遞給細胞溶質接頭分子 Act1（也稱為 CIKS），激活下游信號通路NF-κB、MAPKs 和 C/EBPs，參與機體的免疫反應[31]。

IL-17A 在固有免疫中具有重要生物學功能。首先，大量實驗表明 IL-17A 刺激不同類型的組織細胞產生多種炎癥細胞因子，如 IL-6、TNF-α、G-CSF、GM-CSF 等，從而誘導組織炎癥。其中，IL-6[32]是第一個已明確的 IL-17A 的靶向基因，IL-6 又是 Th17 細胞從頭分化所必需的，由此形成正反饋環路；另外，IL-17A 誘導炎癥細胞因子 TNF-α、IL-1β 的產生[33]，也能通過 COX-2 和 iNOS 促進 PGE2 和 NO 的產生[34-35]。

IL-17A 在獲得性免疫中也發揮作用，其能促進 B 淋巴細胞生存、增殖和分化為分泌免疫球蛋白的漿細胞[36]。另外在組織修復過程中，IL-17A 也能夠體外誘導生長因子的表達，如 G-CSF、GM-CSF[37]；以及多種組織（肺、皮膚和腸道）中不同抗菌肽 β-防御素、S100 蛋白的表達[38-40]；誘導 MMPs（包括MMP1/3/9/13）、RANKL[41-42]，參與組織損傷修復。

2 IL-17A 與免疫疾病的關系

目前，越來越多的文獻報道IL-17A 在多種疾病的發生及發展過程中發揮關鍵作用，相關疾病類型包括自身免疫病、過敏性疾病、惡性腫瘤以及同種異體移植等[27]。在這里主要介紹自身免疫性疾病和過敏性疾病。

2.1 自身免疫性疾病

與 IL-17A 相關的自身免疫性疾病包括多發性硬化癥、類風濕關節炎、炎性腸病、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、1 型糖尿病等。Th17 或 IL-17A 參與自身免疫性疾病的最初證據來自對兩種自身免疫性疾病模型的研究，即實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型，可作為人多發性硬化模型；膠原誘導的關節炎（CIA）模型，可作為人類風濕性關節炎模型。一般認為，在 CD4+T 淋巴細胞分化過程中，IL-12（p35/p40）誘導 Th1 細胞分化，IL-23（p19/p40）誘導 Th17 細胞分化。Murphy 等[43]和 Cua 等[44]分別獨立使用 IL-12（p35-/-）、IL-23（p19-/-）和 IL-12/IL-23（p40-/-）基因敲除小鼠誘導 EAE 或 CIA，結果發現只有 IL-23（p19-/-）小鼠發生 EAE 和 CIA 的程度顯著減輕，說明是 IL-23 而非 IL-12 參與 EAE 和 CIA 的發生發展。上述動物實驗研究根本地改變了對 Th1 細胞是最為關鍵致病細胞的認識。

多發性硬化癥是一種脫髓鞘疾病，屬于中樞神經系統自身免疫性炎癥。其病理過程包括促炎的免疫細胞經過血腦屏障進入中樞神經系統，誘發慢性持續性炎癥，炎癥可破壞腦組織和脊髓組織周圍相關聯的髓鞘部分，導致中樞神經與周邊神經信息傳遞功能減弱或功能喪失[29]。Langrish 等[45]比較了 IL-12 和 IL-23 誘導的 T 淋巴細胞亞群，結果發現不同于 IL-12 誘導的 Th1 細胞，IL-23 所誘導的細胞可釋放獨特的促炎細胞因子 IL-17A。在比較IL-12p35-/-和 IL-23p19-/-的小鼠模型所誘發的 EAE 時發現，經 IL-23 誘導的 Th17 細胞是介導 EAE 病理學改變的關鍵細胞。與這些結果相互支持的是，在 IL-17A 和 IL-17A-RC 缺陷的小鼠模型中所誘發的 EAE 發病較非 IL-17A 和 IL-17A-RC缺陷小鼠顯著延遲，疾病最大嚴重指數較低，病理學改變較輕，恢復也較快[46]。另外，γδT 細胞產生的 IL-17A 在 EAE 模型中也具有重要作用，并與 Th17 細胞所產生的 IL-17A 形成放大效應[47]。IL-17A 與內皮細胞上的受體相互作用，損壞緊密連接和血腦屏障，造成淋巴細胞進入中樞神經系統實質部分[48]。所有上述研究證明，IL-17A 在多發性硬化癥的發生發展中具有重要作用。

另外在類風濕關節炎[49]、炎性腸病[50]、銀屑病[51]等自身免疫性疾病中，IL-17A 均顯著升高，在 IL-17A 過表達小鼠模型或敲除模型中均能達到預期的效果，有望成為疾病治療的新靶點。

2.2 過敏性疾病

IL-17A 在過敏性疾病中也具有重要作用，相關的過敏性疾病包括過敏性哮喘、接觸性過敏癥。有研究表明，在哮喘患者的肺部、痰、支氣管肺泡灌洗液和血清中，IL-17A 的水平均較非哮喘者顯著升高。另外，IL-17A 的表達水平與氣道超敏反應的嚴重程度呈正相關[52-53]，并且發現血清 IL-17A 升高是嚴重哮喘的危險因素[54]。在哮喘動物模型中，IL-17A 在非特異性哮喘小鼠模型中起重要作用，但在 Th2 和酸性粒細胞介導的特異性哮喘小鼠模型中的作用很小[27]。在重度過敏性哮喘患者中，Th17 的調控因子 IL-21、IL-23 和 IL-6 促進中性粒細胞的 STAT3 磷酸化，從而促進表達 IL-17A[55]。另外，IL-17A 與 IL-17RA 相互作用，該信號通路也參與呼吸道炎癥反應和支氣管超敏反應[56]。

另有文獻指出，IL-17A 有可能參與接觸性過敏癥的疾病發展，通過在皮膚炎癥部位募集的 T 淋巴細胞，IL-17A 能夠直接促進組織損傷而顯著放大過敏反應[57]。

總的來說，IL-17A 在自身免疫性疾病和過敏性疾病中的疾病進程中表達升高，促進炎癥的發生發展，在疾病進程中起到重要作用。

3 IL-17A 與 MSCs 免疫調控功能的關聯性

MSCs 是現階段干細胞臨床治療研究中發展最為迅速的干細胞類型。由于具有獨特的免疫調控功能，使得 MSCs 具有廣泛的臨床適應證，包括上文所提到的不同類型的免疫性疾病。

3.1 IL-17A 與 MSCs 的相互關系

MSCs 的免疫調控功能主要通過細胞間直接接觸和分泌不同免疫調控活性因子（如 IDO1、PGE2 等）發揮作用。MSCs 相關的免疫調控涉及對固有免疫和獲得性免疫的調控功能。在調控固有免疫時，MSCs 主要是通過抑制 NKs 的增殖和細胞毒性；抑制 DCs 的分化、成熟。此外，MSCs 還誘導 M0/M1 型的巨噬細胞向 M2 型細胞極化。在調節獲得性免疫方面，MSCs 主要是通過與不同類型的淋巴細胞相互作用，抑制促炎的淋巴細胞（如 Th1、Th17 淋巴細胞）增殖或活性，而促進抑制炎性的淋巴細胞（如 Treg）的增殖或極化。

MSCs 抑制不同類型免疫細胞分泌不同類型的促炎因子也是其免疫調控功能的重要體現。由 MSCs 抑制的一個重要促炎因子是 IL-17A，而 MSCs 抑制 IL-17A 分泌是多種細胞間相互作用機制（其中以與 Th17 相互作用為主）的綜合效果。相關機制包括 MSCs 通過 PD-1/PD-L1 相關信號通路介導，抑制 Th17 細胞、中性粒細胞、肥大細胞和 γδT 細胞等的細胞分化[58]，通過 NF-κB 信號通路介導誘導中性粒細胞凋亡等機制[59]，間接抑制 IL-17A 分泌。其中，在調控 Th17 細胞時，MSCs 可通過分泌 IL-6 和 IL-1β 抑制 Th17 細胞增殖、活化和分化，從而抑制 IL-17A 的分泌[60-61]。

此外，不同免疫細胞分泌的 IL-17A 還可作用于 MSCs。有研究報道認為，IL-17A 可作為淋巴細胞來源的 MSCs 生長因子，并能通過 NF-κB 信號通路刺激 MSCs 細胞增殖；通過 PI3K/AKT 信號通路促進其細胞周期、活化 STAT3 募集炎性趨化因子。此外，IL-17A 還能上調 MSCs 中 miRNA 的表達[62]。IL-17A 也可與免疫微環境中的其他促炎因子共同作用于 MSCs，并進一步增強其免疫調控功能。例如，IL-17A 和 IL-6 可進一步增強 MSCs 抑制 Th17 增殖/分化的功能。由此形成一個負反饋通路，維持和調節體內 MSCs 和 IL-17A 的平衡。

3.2 體外炎性因子預處理可增強 MSCs 的免疫調控功能和提高其細胞治療效應

經體外擴增的 MSCs 在輸注入機體后，主要是在機體的炎癥微環境中被不同炎性因子激活而發揮其免疫調控能力。因此，可通過模擬體內炎癥微環境對 MSCs 的激活作用，在細胞輸注前，利用不同炎癥微環境中主要的炎癥因子或炎癥因子組合，在體外對 MSCs 進行特定炎性因子或炎性因子組合的預處理，從而提高 MSCs 的治療效應。這種預處理過程，也稱預激活過程。

有關預處理或預激活提高 MSCs 治療效應的研究已有較多報道。早期的研究主要使用 IFN-γ 對 MSCs 預處理，產生 MSC-γ 細胞，MSC-γ 細胞較未經預處理的細胞具有較強的免疫調控功能，預處理效應被認為是通過刺激 IDO、PD-L1、PGE2 等免疫調控活性因子，增強 MSCs 抑制 Th1/Th17、NK 細胞增殖活化，促進 Treg 增殖/極化等功能，進而提高其治療效應[63]。除單獨使用 IFN-γ 的預處理策略外，也有使用 IFN-γ 和 TNF-α 聯合刺激 MSCs，進一步擴大所激活的免疫活性因子的種類和激活強度。例如，IFN-γ 和 TNF-α 聯合處理 MSCs 可使 IDO1 的表達量較單純 IFN-γ 處理的表達量提高 2 ~ 3 倍之多。而單純使用 TNF-α 預處理的效果相對較弱。聯合預處理可刺激或提高多種免疫調控活性因子的表達，除上述的 IDO-1、PD-L1 和 PGE2 外，還有 HLAG、IL-4 和 IL-10 等。

然而，體外 IFN-γ 預處理不利的方面是，IFN-γ 單獨預處理或 IFN-γ 和TNF-α 聯合預處理，同時也能誘導或提高炎性因子（如 IL-6、IL-8、MCP1、IL-12、IL-15 等）和炎性趨化因子（如 CXCL9、CXCL10、CXCL11 和CXCL12 等）的表達。此外，經 IFN-γ 預處理可顯著提高 II 型 HLA 分子，進而可大大減低異體 MSCs 在體內的存留時間，并大大降低其治療效應[64]。

本課題組的相關研究（尚未發表）也驗證了以上結果，IFN-γ 和 TNF-α 聯合處理比兩者單獨處理更能夠顯著提高抗炎因子的表達，如 IDO-1、COX-2、PD-L1、TSG6 等，同時，促炎因子也會上調表達，如 IL-6、IL-8、MCP-1 和 IL-1β。我們也嘗試使用 IL-6、IL-8 和 IL-1β 中和抗體分別預處理 MSCs，雖能顯著上調抗炎因子的表達，但并不能降低促炎因子的表達。所以仍需找到合適的方法在提高 MSCs 免疫抑制能力的同時，降低促炎因子的表達，提高其治療效果。

3.3 IL-17A 體外預處理 MSCs 的策略

目前有關 IL-17A 預處理的研究較少，但從研究的結果看，IL-17A 預處理策略在許多方面優于 IFN-γ 或 IFN-γ 和 TNF-α 的預處理策略。其中，Sivanathan 等[65]發現，IL-17A 預處理的間充質干細胞（MSC-17）比 MSC-γ 更具優越性。MSC-17 不誘導表達或上調 MHC I 型及II 型分子（如 HLA-DR），因此使 MSCs 保持較低的免疫原性，不會影響其體內滯留時間；IL-17A 預處理也不會誘導或上調 T 細胞共刺激分子 CD40，并維持 MSCs 的正常形態和表型標志物表達；如上所述，IL-17A 還能促進 MSCs 增殖，相對于未經預處理的 MSCs（UT-MSCs），其增殖效率可提高 4 倍；而 MSC-γ 預處理卻更容易改變細胞形態，使成纖維狀形態變為肥厚的扁平狀或其他不規則形狀，并一定程度地抑制細胞增殖。在抑制 T 淋巴細胞增殖方面，MSC-17 比 UT-MSC 提高了 22%，而 MSC-γ 只能提高 12%；但 MSC-17 和 MSC-γ 在促進 Treg 增殖/極化的效應方面沒有太大的差異。

Sivanathan 等[66]還發現，在基因表達譜方面，與 UT-MSC 相比，MSC-γ 基因表達譜顯示其富含免疫應答、抗原處理與呈遞、體液應答和補體活化等基因的表達，這與 MSC-γ 免疫原性升高的結果相一致；MSC-17 基因表達譜更顯示與免疫趨化反應相關，其總體效應與 MSC-17 可更多地募集和抑制 T 淋巴細胞功能相關。此外，MSC-17 可更高表達 CXCL6、MMP1、MMP13，進而在提升免疫調控功能的同時，更多地參與組織再生功能。

在缺血再灌注小鼠模型中，MSC-17 可顯著降低小鼠血清中 IL-6、TNF-α 和 IFN-γ 水平，提高 IL-10 水平，并增加在脾腎中 Treg 細胞的比例，說明 IL-17A 可增強 MSCs 的免疫調控功能及其對腎組織的保護功能[67]。

在多種不同因子聯合預處理方面，有研究表明，IL-17A 能夠顯著提高 IFN-γ 和 TNF-α 聯合處理小鼠骨髓來源 MSCs 的免疫抑制功能，顯著上調 iNOS 表達，并且這種多因子聯合的預處理策略可提高 MSCs 在 ConA 誘導的肝炎小鼠模型中的治療效應[23]。

本課題組也對 IL-17A 預處理 MSCs 進行過研究（結果未發表），不同組織來源和同一組織不同個體來源的MSCs在 IL-17A 預處理后的基因表達不盡相同，而且，IL-17A 單獨預處理 MSCs 不能明顯上調相關免疫抑制因子的表達，但和 IFN-γ、TNF-α 聯合處理后，能夠顯著上調抗炎因子（IDO-1、COX-2、PD-L1 等）和促炎因子（IL-6、IL-8、MCP-1、IL-1β）的表達。另外，IL-17A 聯合 TNF-α 可顯著上調脂肪來源 MSCs 的 TSG6 表達，比兩者分別單獨預處理高出 200 ~ 300 倍，但對臍帶、骨髓和宮血來源的 MSCs 沒有明顯影響。

就目前研究而言，關于 IL-17A 預處理 MSCs 的文獻報道仍較少，所以以上實驗結果還有待深入研究和驗證。IL-17A 預處理 MSCs 細化的分子細胞機制報道的也很少。此外，IL-17A 單獨預處理 MSCs 或許并不能夠充分達到 MSCs 在臨床上的免疫抑制能力，而需要與其他因子聯合處理。如前所述，IL-17A 能夠提高 IFN-γ 和 TNF-α 預處理的鼠源 MSCs 的免疫抑制能力，也有研究表明相比于 IFN-γ 和 TNF-α 單獨預處理 MSCs，兩者聯合處理能夠顯著上調人源 MSCs 的免疫抑制能力，促進其分泌抗炎因子，增強其抑制炎癥細胞的能力[68]。

4 IL-17A 與 MSCs 免疫調控功能相關性研究在未來臨床應用中的實際意義

MSCs 的免疫抑制療法需要給受試者輸注大量的細胞（如 1 × 106個/kg）才能發揮其治療作用，而輸注大劑量的 MSCs 可能會引發急性血管栓塞等副作用。因此，如果能提高治療用 MSCs 的免疫調控功能，就能在保障相同治療效應的同時，減少細胞的使用量，同時可減少不良反應和降低治療成本。因此，利用不同炎癥因子對 MSCs 進行預處理，提高其免疫調控功能具有重要的臨床應用意義。

然而，不同類型的疾病和不同的病程發展階段，其炎性反應類型和炎性微環境中主導的炎癥因子也會不同，因此在對相關疾病炎癥反應進行深入研究的基礎上，利用相關疾病主導的炎性因子對 MSCs 進行預處理，進而建立提升 MSCs 治療效應的新策略也必然具有重要意義。同時，在與預處理相關的炎性因子選擇上，由于不同炎性因子對 MSCs 生物學活性（包括其免疫原性、免疫調控功能等）的影響不同，因此如何有效選擇最佳的炎性因子或炎性因子組合應是未來 MSCs 治療研究中的一個重要內容。

目前的研究發現，IL-17A 是許多免疫性疾病發生和發展共性的關鍵炎性因子，并且能在不影響 MSCs 免疫原性的同時顯著提高其基礎的免疫調控功能，因此可以將 IL-17A 預處理作為增強 MSCs 治療效應的基礎性預處理策略。未來，可根據對不同免疫性疾病炎癥反應的深入研究，特別是對不同炎性因子的組成和關聯性的深入研究，建立更有效的、基于 IL-17A 的、針對不同疾病特殊定制的組合式炎性因子預處理策略，進而能最大限度地提高 MSCs 治療效應。

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國家重點研發計劃（2016YFA0101500）

袁寶珠，Email：yuanbaozhu@nifdc.org.cn

2019-11-26

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.03.012