小檗堿對肥胖及其并發癥的影響

馬曉蕾，王璐璐，蔣建東

·綜述·

小檗堿對肥胖及其并發癥的影響

馬曉蕾，王璐璐，蔣建東

100050 北京，中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所藥理室

肥胖是由多因素引起的慢性代謝性疾病。《柳葉刀》發布的統計結果顯示，全球成年人肥胖人口由1975 年的1 億人增加至 2016 年的 6.71 億[1]。與健康人相比，肥胖患者罹患心腦血管疾病、2 型糖尿病、高血壓及癌癥等疾病的幾率明顯升高[2]。有研究顯示，肥胖對男性及其后代的生育能力和新陳代謝產生負面影響[3]，對人們的身心健康造成嚴重的威脅。肥胖已成為全球性的、嚴重的社會公共衛生問題，但目前尚缺乏安全、有效的治療藥物。近些年研究表明，天然產物藥物及其衍生物在慢性疾病的治療中顯示出良好的療效及較低的副作用[4]，是肥胖治療領域中重要研究方向。小檗堿，又稱黃連素，是一種屬于原小檗堿類的芐基異喹啉季銨生物堿，研究表明，小檗堿具有廣泛的藥理活性，如降脂、抗微生物、預防及抗腫瘤等，是治療肥胖及其并發癥的潛在藥物。本文將從小檗堿對脂肪生成、轉化、消耗及肥胖相關并發癥等方面的作用及機制進行闡述，以期為小檗堿在肥胖治療中的應用提供科學依據。

1 小檗堿對肥胖的影響

1.1 抑制前脂肪細胞分化及脂肪生成

前脂肪細胞不斷分化生成脂肪細胞。小檗堿可抑制前脂肪細胞分化及細胞中甘油三酯（TG）堆積。Zhang 等[5]在誘導前脂肪細胞 3T3-L1 分化的同時，加入不同濃度的小檗堿，7 d 后經油紅染色發現，對照組成熟的 3T3-L1 細胞中積累了大量的脂質，而小檗堿處理組細胞則呈現出劑量依賴的分化抑制現象，在小檗堿達到 5 μmol/L 時，對 3T3-L1 細胞分化表現出明顯抑制。Huang 等[6]實驗也得出了相同的結論，即小檗堿可干預前脂肪細胞向成熟脂肪細胞分化，且劑量越高，抑制作用越明顯。進一步給予分化成熟的脂肪細胞 2.5、5 和 10 μmol/L 小檗堿，作用 24 h 后進行油紅染色，表明小檗堿可以減少成熟脂肪細胞中甘油三酯含量。大量學者對小檗堿減少脂肪細胞及脂肪生成的機制進行了研究，本節就腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、過氧化物酶體增殖體激活受體（PPARs）、CCAAT-增強子結合蛋白（C/EBPα）、膽固醇調節原件結合蛋白 1（SREBP1）四條主要通路進行闡述。

1.1.1 AMPK AMPK 是體內能量代謝變化的感受器，被升高的AMP/ATP 激活后可促進糖酵解，增加葡萄糖轉運，抑制糖原合成和糖異生。小檗堿可激活 AMPK 磷酸化[7]，繼而使糖消耗量增加，發揮調節體內糖代謝的功能，使機體的血糖維持在正常水平。在脂代謝方面，AMPK 磷酸化可以下調下游PPARs、C/EBPα、SREBP、脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰輔酶 A 羧化酶（ACC）等脂肪代謝相關基因的表達，使細胞內甘油三酯合成減少。

1.1.2 PPARs PPARs是核激素受體家族中的配體激活受體，可以調節脂肪細胞分化，脂肪生成和葡萄糖代謝相關基因的表達，與 2 型糖尿病、肌萎縮癥、動脈粥樣硬化、肥胖和其他代謝疾病密切相關[8]。該家族由不同基因編碼的三個亞型 PPARα、PPAR β/δ、PPARγ 組成。小檗堿可通過抑制 PPARs 的表達，阻礙脂肪細胞生成。研究發現，當以10 μmol/L 小檗堿處理已誘導分化 5 d的 3T3-L1 細胞 24 h后，可顯著降低其 PPARs 基因表達，其中，PPARγ 的 mRNA水平下降高達 98%。同樣的，用 1.25、2.5、5 和 10 μmol/L 小檗堿作用 24 h 后，其 PPARs 蛋白水平均降低[6]。

1.1.3 C/EBPα 環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）在前脂肪細胞分化過程中起著重要的作用。CREB 是cAMP 的作用靶點之一，在前脂肪細胞分化的前期，被激活的 CREB 可以促進 C/EBPβ 的表達，繼發引起 C/EBPα 和 PPARγ 等基因的轉錄翻譯。在 C/EBPα和 PPARγ 共同作用下，使前細胞向脂肪細胞表型發展[9]。Zhang 等[5]通過實驗研究發現，小檗堿可以通過抑制 CREB 的轉錄降低 C/EBPα、PPARγ 的表達，從而達到抑制脂肪細胞分化的作用。

1.1.4 SREBPs SREBPs 是一種氦-環-亮氨酸-亮氨酸拉鏈轉錄因子，可以通過控制脂肪酸、三酰甘油和膽固醇合成的相關基因表達來調節體內脂質平衡。其亞型 SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2 在脂質代謝中起著不同的作用，其中 SREBP-1c 參與脂肪酸合成和脂肪生成，SREBP-1c 經胰島素誘導后開始轉錄，SREBP-1c 蛋白是 125 kD 大小的前體結構，它含有 N 端轉錄因子域和 C 端調控域。前體 SREBP-1c 保留在內質網的膜中，直至轉運至高爾基體，在高爾基體中，膜結合的 125 kD 前體 SREBP-1c 經過蛋白酶水解處理，生成可溶性的 68 kD 大小的成熟 SREBP-1c，其中包含一個轉錄因子域和一個核定位信號。成熟的 SREBP-1c 進入細胞核，與脂肪合成相關基因啟動子相結合，促進下游通路的表達[10]。Jang 等[11]研究表明，小檗堿使 AMPK 磷酸化升高，而磷酸化的 AMPK 可促進 SREBP-1c 的磷酸化，抑制其向成熟的 SREBP-1c 轉變，從而降低了其下游目標 DNA 序列 FAS、LPL，ACC-1 等的表達，使胞內脂肪聚集減少。

1.2 誘導白色脂肪細胞向棕色脂肪細胞轉化及機制

在哺乳動物體內存在著兩種脂肪細胞，分別是棕色與白色脂肪細胞。白色脂肪細胞堆積所形成的組織即目前最常提到的脂肪組織，它主要分布在人體的皮下及內臟周圍，當機體熱量攝入過多時，白色脂肪將會以脂肪的形式將多余的能量儲存起來，最終導致肥胖。與白色脂肪組織存儲能量的特性相反，棕色脂肪組織主要負責能量的消耗，即進行非戰栗產熱。棕色脂肪組織中含有豐富的線粒體，解偶蛋白 UCPs 是分布在線粒體內膜中的一類產熱蛋白，其活性與熱量散失程度有關。目前已知的五類 UCP（UCP-1 ~ 5）中，UCP-1 是僅在棕色脂肪組織中表達的一類解偶聯蛋白，其基因水平及含量是棕色脂肪組織產熱調節的核心因素[12]。與正常人相比，超重及肥胖人群的棕色脂肪含量明顯降低，且與 BMI 及脂肪含量呈反比，由此證明，肥胖與棕色脂肪含量的減少具有緊密的關系，棕色脂肪在機體的能量代謝平衡中也發揮著重要的作用[13]。有研究指出，小檗堿可以促進白色脂肪細胞向棕色脂肪細胞轉化，從而促進機體能量消耗達到減輕體重的效果。過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 共激活因子-1α（PGC-1α）是 PPARγ 的轉錄共激活因子，研究發現，小檗堿激活的 AMPK 使 PGC-1α 磷酸化，促進 PGC-1α 對自身啟動子活性的正反饋調節，增加白色脂肪細胞及棕色脂肪細胞中 UCP-1 的表達，促進棕色脂肪組織產熱的同時使白色脂肪組織逐漸棕色化[14-15]。

1.3 小檗堿增加細胞能量消耗及機制研究

通過增加機體的能量消耗來治療減肥，是近些年的研究熱點。小檗堿可提高機體的能量消耗，主要機制為：①通過誘導白色脂肪組織棕色化促進能量消耗；②提高機體的基礎代謝率[16]；③促進脂肪細胞及骨骼肌細胞線粒體生成，提高線粒體中 UCP 蛋白表達，促進能量消耗[17]。

1.4 小檗堿調節腸道菌群研究

人體腸道內含有大量的微生物，包括細菌、病毒、真菌等，我們稱其為微生物群。微生物群可以產生一些人體必需的營養或免疫調控因子，也可以和宿主共同形成一些特殊的代謝通路，在整個生命活動中發揮著重要作用，被視為人體的一個功能器官。腸道菌群與肥胖密切相關[18]，小檗堿對人體腸道菌的調節作用是近些年的研究熱點。有研究證明，小檗堿可以升高高脂飲食組小鼠的阿克曼菌和擬桿菌屬的豐度，降低由高糖高脂引起的腸道通透性增加，改善腸道通透性，進而參與機體的血糖血脂調控[19-20]。

2 小檗堿對肥胖并發癥的影響

2.1 降血糖

大多數肥胖患者都會伴發糖尿病，現代醫學研究證明小檗堿具有降糖的作用。目前研究小檗堿針對糖尿病的作用機制主要包括以下幾個方面：①提高胰島素受體（InsR）mRNA 的表達。胰島素作為體內唯一降血糖的一類激素，需要與細胞表面的胰島素受體結合才能發揮其生理效應。在 2 型糖尿病的治療中，小檗堿可以促進胰島素受體 mRNA 的表達，使相對較多的胰島素被結合，從而達到降低血糖的作用[21]。②抑制葡萄糖的生成。小檗堿在抑制糖異生的同時，也可以通過激活 AMPK 通路等抑制葡萄糖的生成來調節糖代謝。③小檗堿可以通過促進糖酵解降低體內葡萄糖水平。④小檗堿可以激活葡萄糖轉運蛋白（glucose transporter，GLUT）1和 4，促進外周組織對葡萄糖的攝取，以此增加葡萄糖的轉運和消耗[22]。⑤小檗堿可以改善胰島 β 細胞功能[23]，有利于 β 細胞分泌胰島素，維持血糖正常。⑥小檗堿通過改善腸道菌群結構預防或延緩 2 型糖尿病的發生[24]。

2.2 降血脂

總膽固醇、游離脂肪酸、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平等是評價血脂的經典指標。機體長期處于高血脂狀態下，血液內膽固醇、低密度脂蛋白偏高，沉積于血管形成斑塊，管腔變得狹窄，使冠狀動脈內血流量減少，造成動脈硬化以及高血壓等疾病。小檗堿對脂代謝生化指標具有顯著的改善作用。小檗堿降低血脂的具體作用機制可大致歸結為3 個方面：①抑制脂質的合成。小檗堿通過激活 AMPK 途徑，抑制 PPARγ及 SREBP 活性，抑制脂質生成，降低膽固醇及甘油三酯的水平。②促進脂質清除。血液中的脂質不溶于水或微溶于水，通常以低密度脂蛋白或高密度脂蛋白作為載體運輸，細胞可以通過細胞表面低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）介導的內吞作用，從血液中攝取富含膽固醇的低密度脂蛋白，降低血漿中膽固醇含量。小檗堿可激活 JNK 或 ERK 通路，提高低密度脂蛋白受體啟動子轉錄活性或穩定 LDLR 的 mRNA，使 LDLR 表達上調，促進對血漿中膽固醇的攝取[25]。③促進膽固醇的逆向轉運。膽固醇逆轉運是指高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）將體內多余的膽固醇從周圍組織轉運至肝臟，經膽汁消化后同糞便排出體外的過程。小檗堿能夠促進 HDL 及三磷酸腺苷結合盒轉運體 A1（ATP binding cassette transporter A1，ABCA1）mRNA 的表達[26]，增加細胞內膽固醇流出與轉運，有利于肝臟對多余膽固醇代謝。④因小檗堿口服吸收差，主要集中在腸道內，新的研究認為，其藥效或許與某些腸道菌群之間有密切的關系[27]。

2.3 調節慢性炎癥

越來越多的研究顯示，肥胖是一種慢性炎癥反應。有研究人員發現，在肥胖患者血漿中，C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性細胞因子濃度較正常人明顯升高[28]。Charrière等[29]指出，脂肪組織的過度增加激活巨噬細胞，引起炎癥表現。同時，脂肪細胞本身也具有內分泌功能，可以釋放出大量的信號分子、炎癥和激素因子[30]。在之前的研究中，小檗堿已被證實具有抗炎的功能[31]，可有效地緩解乳腺炎、肺炎、神經炎癥、糖尿病相關炎癥以及動脈粥樣硬化中的血管炎癥等。小檗堿的抗炎功能是治療肥胖的一種潛在作用方向。其治療作用可以從以下幾個方面來解釋：①小檗堿可以下調細胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1），降低白細胞與內皮細胞之間的黏附性，從而抑制白細胞的趨化、游走和吞噬活動[32]。②小檗堿在激活 AMPK 及抑制 PPARγ 通路后，可以抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的磷酸化，減少炎癥因子如TNF-α、IL-1β、IL-6 等的合成及分泌，降低了促炎性細胞因子的表達，有利于緩解炎癥的進展[33]。③小檗堿可以通過抑制酶的表達而起到抗炎的作用。例如，Pan 等[34]利用胃潰瘍模型小鼠發現，小檗堿可以促進內皮中一氧化氮合酶（eNOS）的表達，并同時抑制誘生型一氧化氮合酶（iNOS），從而達到抗炎的效果。④小檗堿通過調節腸道微生物及其屏障功能，緩解 2 型糖尿病相關慢性炎癥及結腸炎等[24]。

2.4 改善胰島素抵抗

胰島素是人體中重要的能量儲備調節激素，能促進脂肪酸合成和脂肪貯存，減少脂肪分解。當各種原因使胰島素效率下降，機體對胰島素敏感性降低，機體代償性的分泌過多胰島素以維持血糖的穩定時，即產生胰島素抵抗（insulin resistance，IR）。有研究指出，血漿胰島素水平與肥胖呈正相關，體內過量的胰島素會使脂肪合成增多[35]。因此，提高胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗是調節血糖水平、促進脂肪合成及分解平衡的重要途徑。炎癥反應是引起胰島素抵抗的部分原因。許多炎癥因子，如 IL-1、IL-6、TNF-α 等，通過血液和（或）旁分泌的方式干擾胰島素信號轉導，最終導致胰島素抵抗[36]。小檗堿通過抑制促炎細胞因子的產生減輕炎癥反應的病理表現，從而改善胰島素信號轉導，發揮改善胰島素抵抗的作用[37]。此外，某些脂肪細胞分泌的脂肪因子可以介導或參與炎癥反應，如瘦素、脂聯素等。通過觀察小檗堿對脂肪細胞的影響發現，小檗堿可以減少 3T3-L1細胞瘦素的分泌，升高脂聯素 mRNA 的水平[38]，這可能是小檗堿改善胰島素抵抗的分子機制之一。最后，小檗堿可以增強胰島素敏感性。小檗堿能增強胰島素抵抗大鼠的胰島素敏感性，其效果與二甲雙胍無顯著性差異，屬于胰島素增敏劑的范疇[39]。

3 結語

現代生活中的種種不良因素造成了肥胖患者在全球范圍內的大幅度增加，小檗堿作為一種安全的天然化合物，可通過多種機制調節肥胖相關基因的表達，抑制脂肪細胞的合成，并緩解動脈粥樣硬化、糖尿病、炎癥等肥胖相關代謝性疾病。本文綜述了小檗堿在肥胖相關領域的潛在應用價值，以期為相關研究或新藥開發提供參考。

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蔣建東，Email：jiang.jdong@163.com

2020-02-06

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.03.013