順鉑的作用靶點及耐藥機制的研究進展

王悅璇，劉秀均

·綜述·

順鉑的作用靶點及耐藥機制的研究進展

王悅璇，劉秀均

100050 北京，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)藥生物技術研究所腫瘤室

癌癥已成為全球第二大死因。根據(jù)國際癌癥研究機構的統(tǒng)計，2018 年全球新診斷的癌癥病例為 1810 萬例，全球死亡人數(shù)為 960 萬[1]。順鉑是 1978 年 FDA 批準的首個用于癌癥治療的鉑類化合物，常用于治療多種類型的癌癥，包括卵巢癌、睪丸癌、頭頸癌、結腸直腸癌、膀胱癌和肺癌等[2-4]，具有抗癌譜廣、作用機制獨特、利于臨床聯(lián)合用藥等特點。然而，順鉑的耐藥性大大限制了它的臨床應用。因此，我們期待通過增強順鉑對腫瘤細胞的細胞毒作用以及減少腫瘤對順鉑的耐藥來進一步提高順鉑的臨床價值。

1 順鉑的作用機制

順鉑的抗腫瘤作用與 DNA 損傷和 DNA 合成的抑制相關。順鉑與 DNA 相互作用形成 DNA 加合物，導致 DNA 鏈內或鏈間交聯(lián)，激活多種信號通路，誘導氧化應激，激活細胞凋亡，最終導致腫瘤細胞死亡[5-6]。

1.1 順鉑導致 DNA 損傷

順鉑進入細胞后，在細胞質中，其氯原子被水分子取代。該取代產(chǎn)物是有效的親電試劑，可以與包括蛋白質上的巰基和核酸上的硝基供體原子在內的親核試劑反應。順鉑與親核 DNA 中的嘌呤堿基 N7 位點發(fā)生反應形成蛋白質-DNA 復合物以及 DNA-DNA 鏈內和鏈間交聯(lián)加合物[7]。這些加合物可導致腫瘤細胞的 DNA 損傷。

如果 DNA 損傷無法修復，細胞就會死亡（通常是凋亡）。細胞凋亡是 ATP 依賴的“程序性細胞死亡”。共濟失調性毛細血管擴張突變（ATM）和 ATM/RAD3 相關蛋白（ATR）是將順鉑誘導的 DNA 損傷與凋亡連接的主要級聯(lián)信號，可使絲氨酸 20 和絲氨酸 15 上的 TP53 蛋白磷酸化。激活的 TP53 通過核和細胞質機制發(fā)揮作用，改變線粒體外膜通透性或激活死亡受體信號轉導通路，導致細胞死亡[8]。

1.2 順鉑誘導氧化應激損傷

氧化應激是順鉑常見的細胞毒性機制。順鉑通過形成活性氧（ROS）如羥基自由基、超氧化物等（取決于順鉑濃度和作用時間）來誘導氧化應激[9]。ROS 被認為是導致脂質過氧化、巰基消耗等引起 DNA 損傷并因此導致細胞凋亡的原因。線粒體是氧化應激最重要的靶點之一，ROS 可能影響線粒體的呼吸功能，引起細胞功能障礙[10]。ROS 與 Bcl-2 相關蛋白（Bax）和 Ca2+導致線粒體 DNA（mtDNA）損傷和線粒體通透性改變，進而導致線粒體的破裂[11]。線粒體破裂釋放細胞色素 C（Cyt C）和半胱天冬酶（caspase），caspase與細胞溶質中的凋亡蛋白酶激活因子 1（Apaf-1）和三磷酸腺苷（ATP）結合形成凋亡體復合物，激活 caspase-9[12]。隨后啟動半胱天冬酶級聯(lián)反應，激活 caspase-3、caspase-6 和 caspase-7，最終導致細胞凋亡。

順鉑也可能通過 II 型跨膜蛋白 Fas 配體（FasL）導致細胞凋亡[13]。氧化應激激活/系統(tǒng)，促進 Fas 相關死亡域（FADD）和 caspase-8 形成死亡誘導信號轉導復合物（death inducing signaling complex，DISC）[14]，這種復合物可激活 caspase-8，隨后激活 caspase-3、caspase-6 和 caspase-7，最終導致細胞凋亡。

氧化應激影響腫瘤抑制蛋白 p53的翻譯后修飾，在順鉑誘導的細胞凋亡中起重要作用。P53 由兩種不同的激酶即共濟失調毛細血管擴張癥突變蛋白（ATM）和 RAD3 相關蛋白（ATR）激活。順鉑激活 ATR 激酶，然后通過絲氨酸-15 磷酸化激活 p53，隨后激活 p21、Mdm2 和 GADD45 基因，使細胞周期停滯并通過影響 DNA 修復導致細胞凋亡[15]。P53 可通過不同的機制直接引起細胞凋亡，例如：flce 樣抑制蛋白（FLIP）的降解，直接結合和抵消特大 B 細胞淋巴瘤（Bcl-xL）的抗細胞凋亡功能，過表達磷酸酶和張力蛋白（PTEN）同源物、p53 活性物質（PUMA、PIDD 和 MAPK 蛋白家族）導致細胞凋亡[16]。

1.3 順鉑影響 microRNAs 的調控

MicroRNAs（miRNAs）是一類具有 19 ~ 24 個核苷酸的內源性非編碼 RNA小分子，通過與靶 mRNA 的 30 個非編碼區(qū)堿基配對來調控基因表達，從而在細胞分化、增殖、凋亡、轉移和血管生成等多種重要的細胞過程中發(fā)揮關鍵作用。順鉑通過介導 miR-124 和 miR-142 的高表達來抑制非小細胞肺癌（NSCLC）細胞的自噬，從而促進 NSCLC 細胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。

1.4 順鉑激活 PKC 磷酸化

蛋白激酶 C 是存在于細胞質內由鈣激活的磷脂依賴性絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在信號轉導和細胞調節(jié)中起關鍵作用。PKCδ 是新的 PKC 亞家族，在多種組織中廣泛表達與過多的細胞過程有關，包括增殖和凋亡。研究表明順鉑可通過 PKCδ 磷酸化誘導腫瘤細胞凋亡。PKCδ 還可以作為一種抗凋亡因子發(fā)揮作用，并提高腫瘤細胞對順鉑的耐藥性。PKCδ 雙重作用的機制尚不清楚，但可能與 PKCδ 的磷酸化狀態(tài)和下游底物有關[18]。

2 順鉑的耐藥機制

順鉑耐藥可能通過降低細胞對藥物的攝取、藥物的失活、通過細胞硫醇進行藥物解毒、改變藥物靶標和修復受損 DNA 等途徑產(chǎn)生的。恢復腫瘤細胞對順鉑的敏感性可能是提高順鉑抗腫瘤作用的新思路。

2.1 細胞內順鉑的累積減少

2.1.1 攝入減少 銅轉運蛋白 1（CTR1）和銅轉運蛋白 2（CTR2）是介導順鉑在哺乳動物細胞中被攝取的質膜銅轉運蛋白[19]。CTR1 位于腎小管細胞的基底外側，這是順鉑的攝取部位。順鉑引發(fā)CTR1 的快速降解，順鉑的流入減少，導致細胞對順鉑的抗性[20]。

與 CTR1 不同，CTR2 的缺乏可促進細胞對順鉑的攝取從而增強其對卵巢癌細胞的毒性。值得注意的是，CTR1 表達升高的卵巢癌患者對鉑類治療敏感，而CTR2 表達高的卵巢癌患者對順鉑不敏感[21]。

2.1.2 外排增加 大量抗癌藥物通過 ATP 酶結合盒（ABC）家族產(chǎn)生多藥耐藥性。多藥耐藥基因 1（MDR1）是 ABC 轉運蛋白家族中研究最多的成員，對調節(jié)鉑類藥物的外排很重要。在宮頸癌 HeLa 細胞中，在順鉑刺激下，MDR1 表達迅速增加，從而降低順鉑的細胞毒性[22]。ATP7A/B 是銅轉運 ATP 酶，可調節(jié)人體組織中銅的穩(wěn)態(tài)。ATP7A/B 是鉑類藥物敏感性的重要決定因素。有研究表明，在致瘤成纖維細胞中下調 ATP7A 可抑制腫瘤發(fā)生，并增強腫瘤細胞對順鉑的化學敏感性。相反，ATP7A 表達的增加使卵巢癌 OV2008 細胞對鉑類藥物（如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑）產(chǎn)生耐藥[23]。此外，ATP7B 在幾種順鉑耐藥的癌細胞中高表達，且 ATP7B 的表達升高與耐藥性增加相關。

2.2 DNA 修復增加

在不同的 DNA 損傷修復（DDR）途徑中，核苷酸切除修復（NER）是去除臨床上廣泛應用的鉑類抗癌藥物形成的鏈內 DNA 交聯(lián)的關鍵途徑。NER 主要負責修復大體積的共價 DNA 錯配。NER 過程涉及不同的結構特異性 DNA 修復核酸內切酶，在識別損傷后去除錯配的短單鏈 DNA 片段，并用合成新的 DNA 鏈填充間隙[24]。NER 缺陷的細胞對鉑類藥物高度敏感，即 NER 與不同腫瘤類型的順鉑耐藥性密切相關。大量研究支持這個觀點，并在卵巢癌和非小細胞肺癌中得到證實。在順鉑耐藥腫瘤中已經(jīng)注意到 NER 成分如 XPA、ERCC1 或 ERCC1-XPF 復合物的過度表達，NER 成分的高表達有助于增強 DNA 修復。此外，ERCC1 是 NSCLC 患者中基于順鉑的輔助治療中最有用的抗性標記[25]，且低水平的 ERCC1 與順鉑治療的 NSCLC 患者的總體存活率高相關。

錯配修復（MMR）途徑是另一種 DNA 修復機制，可在 DNA 復制過程中處理 DNA 雙螺旋上堿基對的錯誤插入和缺失[26]。與 NER 類似，MMR 相關蛋白主要包括mutS 同源物 2（MSH2）和 mutL 同源物 1（MLH1），均與順鉑耐藥性有關。在肌肉浸潤性膀胱癌細胞中，MSH2 的敲低降低了順鉑的敏感性，MSH2 的低表達與使用順鉑治療的患者的生存率較低相關[27]。此外，MLH1 的過表達增加了子宮內膜癌細胞對順鉑的敏感性[28]。

順鉑引發(fā)的 DNA 損傷也可以通過修復雙鏈斷裂的同源重組機制來消除。該系統(tǒng)由兩種關鍵基因編碼，即乳腺癌 1 號基因（BRCA1）和乳腺癌 2 號基因（BRCA2），它們在遺傳性乳腺癌和卵巢癌中經(jīng)常發(fā)生突變。BRCA1 已經(jīng)被用作對鉑類療法的療效進行預測的生物標志物[29]。

2.3 對抗順鉑毒性

還原型谷胱甘肽（GSH）、金屬硫蛋白（MT）和其他具有親核特性的細胞質“清除劑”對順鉑具有螯合作用，從而減少了順鉑的積累和細胞毒活性。GSH 是細胞中維持氧化還原狀態(tài)的含量最豐富的抗氧化劑，GSH 過表達導致腫瘤細胞對順鉑耐藥[30]。與正常 A549 腫瘤細胞相比，在鉑抗性 A549 腫瘤細胞上觀察到 GSH 的增加[31]。抑制 GSH 的表達可使膠質瘤細胞對順鉑敏感，而 N-乙酰半胱氨酸（GSH 誘導劑）可增加腫瘤細胞對順鉑的耐藥性[32]。

與 GSH 相似，MT 過表達與順鉑耐藥性相關[33]。除了 GSH、MT 之外，富含半胱氨酸的低分子蛋白質是另一種關鍵的解毒劑，通過隔離和排泄有毒金屬以發(fā)揮其解毒作用。

2.4 細胞凋亡的逃逸

順鉑誘導不可修復的 DNA 損傷，激活具有促凋亡作用的多分支信號傳導通路，順鉑的耐藥性與這種復雜信號傳導網(wǎng)絡組成部分的遺傳和表觀遺傳改變有關。其中，最主要的機制是 TP53 的失活。據(jù)報道，攜帶野生型 TP53 的卵巢癌患者比 TP53 突變的患者更有可能從基于順鉑的化學療法中獲益[34]。

Bcl-2 蛋白家族由抗凋亡蛋白（例如 Bcl-2、Bcl-xL 和 Mcl-1）以及促凋亡分子（如 Bax、Bak 和 BH3 結構域分子）組成。Bcl-2 與 Bax 蛋白在細胞中的比例是決定細胞凋亡敏感性的重要因素之一。癌癥患者中，Bcl-2 水平高于 Bax 時，抗凋亡作用可被上調，使得癌細胞缺乏細胞凋亡能力，從而能夠逃避凋亡，進而增強腫瘤細胞對順鉑的耐藥性[35-36]。

2.5 長鏈非編碼 RNA與順鉑耐藥

長鏈非編碼 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一類長度超過 200 nt 的 RNA 分子，它們并不編碼蛋白。研究表明， lncRNA 在多種腫瘤細胞中均異常表達，并通過多種機制進一步促進腫瘤的發(fā)展、侵襲和轉移。lncRNAs 可以從表觀遺傳、轉錄和轉錄后水平表達調節(jié)腫瘤細胞對順鉑的耐藥性。一些 lncRNA 分子，如 UCA1、HOTAIR、AK126698、MEG3、H19 和 ROR 等已被證實與順鉑的耐藥有關。UCA1 在舌鱗狀細胞癌中的表達顯著增強，UCA1 基因敲除后可顯著增強順鉑誘導的細胞凋亡[37]。亦有研究顯示，HOTAIR 介導的肺腺癌順鉑耐藥機制可能是通過 p21 基因表達增強細胞凋亡和 G0/G1期細胞周期阻滯，AK126698 通過 Wnt 信號通路調節(jié)非小細胞肺癌對順鉑耐藥。然而，肺腺癌順鉑耐藥的 lncRNA 有待進一步挖掘，其機制有待進一步闡明[38]。

2.6 上皮-間充質轉化與順鉑耐藥

上皮-間充質轉化（EMT）是上皮細胞分化為運動的間充質細胞并增強細胞侵襲性的過程。腫瘤細胞對順鉑產(chǎn)生耐藥性與 EMT 的發(fā)展密切相關。Cx 基因，包括 Cx43，是腫瘤抑制基因。Cx43 在順鉑耐藥的 A549 細胞（A549/CDDP）中高表達可逆轉間充質表型，使得 A549/CDDP 細胞對 CDDP 再度敏感[39]。轉錄調節(jié)因子 SOX8 蛋白的過表達誘導了舌鱗狀細胞癌細胞的上皮-間充質轉化，使得腫瘤細胞對順鉑耐藥[40]。

2.7 熱休克蛋白促進腫瘤細胞對順鉑耐藥

熱休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）是一類廣泛存在的、用來保護機體自身的熱應激蛋白質，其與腫瘤細胞對順鉑耐藥性密切相關。HSP90 抑制劑能增強順鉑對轉移性膀胱癌 BCIC 的細胞毒性[41]。抑制 HSP70 的表達，亦可促進宮頸癌細胞 HeLa229 的凋亡，提高宮頸癌細胞對順鉑的敏感性。在卵巢癌 CI3K 及 OV2008 細胞內 HSP27 基因表達的強弱可影響其對順鉑的敏感度，敲除 HSP27 基因可提高卵巢癌細胞對順鉑的敏感性[42]。

2.8 自噬影響腫瘤細胞對順鉑的耐藥性

細胞自噬參與生物的生長以及發(fā)育過程，細胞自噬異常易引起腫瘤發(fā)生。有研究報道，自噬相關蛋白 ATG9a、ATG7 等的表達可促進卵巢癌細胞對順鉑產(chǎn)生耐藥性[43-44]。

3 結語

順鉑以其抗瘤譜廣、療效顯著成為治療多種實體瘤的臨床一線用藥。近年來，隨著對順鉑研究的不斷深入，其在細胞內的作用靶點和耐藥機制也越來越明確，改變單一通路無法恢復腫瘤細胞對順鉑的敏感性。針對順鉑的作用靶點和耐藥機制，我們可以通過尋找順鉑的佐劑，對順鉑相關的信號通路產(chǎn)生激活或者抑制作用來提高腫瘤細胞對順鉑敏感性。順鉑未來也可能與其他類型的療法（例如放療、其他化療、靶向療法、免疫治療等）組合使用，增加順鉑的細胞毒性或補償?shù)挚箼C制，進而使順鉑在臨床上產(chǎn)生更高的應用價值。

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·協(xié)會之窗·

藥品安全合作聯(lián)盟召開換屆會議

日前，藥品安全合作聯(lián)盟（以下簡稱聯(lián)盟）第二屆換屆會在京舉行。聯(lián)盟秘書長張文虎主持會議，名譽理事長白慧良、理事長李少麗，副理事長張耀華、張冀湘、潘廣成、康韋、吳朝暉、陳仙霞、付明仲、曹立亞、張曉樂等參加了會議。中國藥學會、中華醫(yī)學會、中國非處方藥物協(xié)會、中國中藥協(xié)會、中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會、南方所、北京醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會、全國醫(yī)藥技術市場協(xié)會、中國醫(yī)藥質量管理協(xié)會、中國藥品監(jiān)督管理研究會、中國醫(yī)藥信息學會、中國醫(yī)藥設備工程協(xié)會、廣東省食品藥品打假協(xié)會等派代表參加了會議。受新冠肺炎疫情影響，本次會議采用視頻會議的形式召開，部分人員在中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會會議室參加了此次會議，成員單位的到會率超過80%。

會議聽取了聯(lián)盟第二屆理事會理事長李少麗關于本屆理事會三年來的工作匯報，并由白慧良名譽理事長對本次換屆情況進行了說明，選舉產(chǎn)生聯(lián)盟第三屆理事長，最后由新任理事長潘廣成提出了新一屆理事會的工作思路和規(guī)劃。

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.03.016

“十三五”國家科技重大專項（2018ZX09711001-009-003）

劉秀均，Email：liuxiujun2000@163.com

2020-01-14