精氨酸酶與心血管疾病關系的研究進展

丁建麗 李國晨 陳 寧

1. 內蒙古科技大學包頭醫學院研究生院，內蒙古包頭 014040；2. 內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院老年醫學科，內蒙古包頭 014040

隨著社會的進步、經濟的發展，尤其是生活方式的改變，人類疾病譜的變化以及人口老齡化的加快，我國心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）發病率逐年上升，且呈現年輕化趨勢。心血管病死率很高，統計占居民疾病死亡組成的40% 以上，特別是近幾年來農村CVD 死亡率連續高于城市，由此可見CVD 是危害人類健康的最重要的疾病之一[1]。許多CVD 的共同病生基礎是血管內皮功能障礙，其主要特征為內皮依賴性血管舒張功能障礙，主要由舒張因子一氧化氮（nitric oxide，NO）減少及氧自由基增多所致，其中精氨酸酶（Arginase）可以調節具有生物活性的NO，參與CVD 的病理過程[2]。本文綜述精氨酸酶與血管功能紊亂及由此發生的心血管疾病的研究進展。

1 精氨酸酶的概述

精氨酸酶是一種雙核含錳金屬酶，以兩種同工酶的形式存在于人體內，在生理和病理條件下參與多個代謝途徑。精氨酸酶Ⅰ作為一種胞質酶，該酶在肝臟中含量最多，其次也在心肌細胞、血管平滑肌細胞、內皮細胞及紅細胞中；精氨酸酶Ⅱ分布比較廣泛，多在胃腸道、腎臟、血管以及巨噬細胞等組織中，位于線粒體上。這些同工酶具有不同的組織分布、亞細胞定位和分子調控，且它們由不同的基因編碼，具有大約60% 的氨基酸序列同源性[3]。有研究發現精氨酸酶的表達存在于許多血管內皮中，如平滑肌細胞、內皮細胞等。同時大量觸發內皮功能失調的因素能夠刺激內皮精氨酸酶的活性和（或）表達，如多種促炎因子（脂多糖、TNF-a、IL-4等）、氧化低密度脂蛋白、缺氧、葡萄糖、凝血酶、血管緊張素均可以誘導精氨酸酶的表達[4]。

對精氨酸代謝有影響的一種重要酶是一氧化氮合酶（NOS），以 L- 精氨酸（L-Arg）為底物生成NO；另一種是精氨酸酶，催化它生成為尿素和鳥氨酸。雖然NOS 對精氨酸的親和力約為精氨酸酶的1000 倍，但精氨酸酶的最大反應速度（Vmax）約為NOS 的1000 倍，這就表示著它們具有相同的底物利用率[5]。因此，精氨酸酶可以競爭性地抑制NO的生成。生理條件下，體內的這兩種酶處于動態平衡，而在病理狀態下，以血管功能障礙為特征的精氨酸酶表達水平上升，打破了二者的平衡狀態，使得NO 合成減少，從而導致內皮功能紊亂。有研究表明活性增高的精氨酸酶不僅抑制NO 的合成，同時也可以促進NOS 合成超氧化物[6]。另外，精氨酸酶過度表達可以促進鳥氨酸合成多胺類物質（如精胺等），它們是調節細胞生長的重要物質，可以刺激平滑肌細胞增殖和細胞外基質沉積，參與血管壁結構的重塑，同時也可以使精氨酸酶介導的NO 抑制進一步增強[7]。因此，精氨酸酶的活性增加導致血管內皮功能障礙和血管壁重塑參與了心血管疾病的發生、發展。

2 精氨酸酶與心血管疾病

2.1 精氨酸酶與高血壓

高血壓是心腦血管病最主要的危險因素，以體循環動脈血壓持續性增高為主要表現的臨床綜合征。目前高血壓患病率顯著升高，關于高血壓發病機制的探索仍在不斷深入，有報道表明，與L- 精氨酸- 尿素循環相關的精氨酸酶可能是高血壓增加的一個重要因素。國外學者[8]認為精氨酸酶與原發性高血壓形成過程中的內皮功能障礙有關，同時在大鼠動物模型中發現精氨酸酶參與血管內皮功能損傷及高血壓的形成。在動物模型中表明血管內皮精氨酸酶的活性增高和表達上調可以使血壓的升高，而血壓升高又可使精氨酸酶表達失調，二者相互聯系，促進內皮功能的紊亂，這可能加速了高血壓的發展[9]。Takashima M 等[10]通過檢測瘦大鼠與肥胖大鼠的精氨酸酶發現，從8 周齡開始，肥胖大鼠血管和血漿精氨酸酶活性明顯升高，并認為這與精氨酸和NO 循環水平降低有關。用精氨酸酶抑制劑或L-Arg 治療肥胖動物4 周，可防止高血壓的發生，提高血漿精氨酸和NO 的濃度。還有研究顯示主動脈內皮功能失調可能與舒血管物質NO 生成減少有關，補充L-Arg 可通過增加NO 的生成使主動脈舒張，從而改善其內皮功能[11]。馬玲等[12]發現在自發性成年高血壓模型大鼠中，精氨酸酶抑制劑可通過降低精氨酸酶的而降低血壓，改善血管阻力的反應性，而且對胸動脈血管重構有一定的逆轉作用。總之，抑制精氨酸酶可作為一種新的治療高血壓的策略。

2.2 精氨酸酶與冠心病、再灌注損傷

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）是動脈粥樣硬化導致器官病變的最常見類型， 也是嚴重危害著人類的健康的常見病。其病理基礎是脂質在受損的內皮下沉積逐漸形成動脈粥樣硬化斑塊，隨著“內皮損傷反應”學說的提出，對冠心病發病機制的認識逐漸深入，現大多學者認可冠心病形成是由于各種損傷因素作用于血管內皮細胞，導致血管內皮細胞功能失調，并進一步合成和分泌各種活性物質、生長因子及黏附分子等共同參與慢性炎癥的過程，可見內皮細胞損傷是動脈硬化發生發展的關鍵始動環節[13]。由于內皮功能受損和NO 釋放在動脈粥樣硬化的發生發展中起著重要作用，精氨酸酶引起內皮功能障礙的能力非常重要。有學者研究表明[14-15]，在缺乏載脂蛋白E（ApoE）的高膽固醇血癥小鼠或在不增加精氨酸酶Ⅱ表達的情況下，喂食高膽固醇飲食的野生型動物的內皮精氨酸酶Ⅱ活性顯著增加。在動脈粥樣硬化易發的ApoE 中，當精氨酸酶Ⅱ活性通過抑制或基因缺失而降低時，NO 的生物利用度增加，ROS 的產生減少，從而改善內皮功能，降低血管硬度。還表明，使用精氨酸酶抑制劑可減少斑塊面積、動脈壁厚度和泡沫細胞。另外[16]精氨酸酶Ⅱ還可能通過增強白細胞的炎癥反應來促進動脈粥樣硬化的發生。單核細胞和巨噬細胞在動脈粥樣硬化斑塊的形成、發展和破裂中起著重要作用。因此，精氨酸酶Ⅱ可能通過促進單核細胞和巨噬細胞的內皮功能障礙和促炎潛能而加重動脈病變的形成。劉洋[17]將115 例急性冠脈綜合征患者分為UAP 組、AMI 組，同時設立對照組，通過檢測精氨酸酶濃度水平，結果提示AMI 組與UAP 組高于對照組，UAP 組高于對照組，差異有統計學意義。進一步對精氨酸酶的水平與Gensini 積分作Pearson積差相關系數分析得出精氨酸酶與冠脈狹窄程度呈正相關（r=0.585），說明精氨酸酶可能參與了動脈粥樣硬化的過程，對冠脈狹窄程度具有指導意義。因此精氨酸酶可能對于冠心病具有一定的診斷價值。

通常缺血性心臟病和心肌梗死被認為是心外膜大血管的疾病。其中急性心肌梗死的治療方法主要是通過經皮冠狀動脈介入治療和恢復足夠的冠狀動脈血流循環。然而，快速恢復到缺血組織本身的血流可能會對心肌和冠狀動脈血管造成額外的損害，即再灌注損傷[18]。再灌注損傷的機制是復雜的，包括氧化應激、細胞內鈣離子超載、炎癥和線粒體離子通道的開放[19]。研究表明[20]，內皮功能障礙是以NO 生物利用度降低為特征的，在再灌注損傷的發展中起著重要的作用，同時NO 生物利用度的恢復可以通過抗炎作用、清除活性氧和保護線粒體功能等機制來減輕再灌注損傷的程度。Adrian等[21]發現心肌缺血再灌注后，精氨酸酶的表達迅速上升，導致NO 的產生減少。麻醉豬冠狀動脈結扎40min 再灌注4h 后，精氨酸酶活性明顯上調，而蛋白表達無明顯增多。更重要的是，局部精氨酸酶抑制在早期可使豬心肌缺血再灌注模型的梗死面積減少約50%，這依賴于增加生物利用度的NO。Engel等[22]在缺血前通過外源性補充NOS和L-Arg，發現可以增強NO 的生物利用度，以減輕缺血再灌注誘導的微血管的改變，并使血流動力學的不良影響最小。總之，精氨酸酶在缺血再灌注過程中具有重要的病理生理意義，抑制精氨酸酶活性將阻止冠心病患者缺血再灌注損傷的發展，為心血管疾病患者內皮功能的調節提供了進一步的證據。

2.3 精氨酸酶與心力衰竭

心力衰竭（HF）是由于各種原因的初始心肌損害導致心室充盈和（或）射血功能受損，導致心室泵血功能降低的一種臨床綜合征。它是一種進展性疾病，是心血管疾病最嚴重階段，死亡率高，預后不良[13]。近年來，隨著病理生理機制的研究，發現血管內皮細胞損傷與HF 病變的發展有著密切的關系。HF 患者心輸出量的減少會導致內皮剪應力，從而刺激NOS 的表達，一旦NOS 在HF 中的表達被下調，NO 的產生就會減少，導致血流介導的血管擴張（FMD）的減少，使其伴隨的血管收縮。此外，血管收縮因子（主要是內皮素1）的產生會使血管阻力、平滑肌細胞生長和基質產生惡化，導致血管重塑、內皮功能障礙和HF 進展。使用增加NO 或反對內皮素作用的藥物，可能改善HF 患者肺血管的結構和功能[23]。Toya 等[24]在研究阿霉素誘導的HF 小鼠模型中發現肺、主動脈和肝臟精氨酸酶的表達和活性增加，同時精氨酸酶抑制升高了血清、肺和主動脈中的NO 濃度，促進了NO 介導的左心室后負荷的降低，并促進了左心室收縮功能，可以逆轉阿霉素引起的射血分數下降。但是，確切的機制有待進一步研究。另外，L-Arg 是合成NO 時所需要的重要底物，而NO 作為體內主要的舒血管物質，在調節血管張力和局部血流等方面起著重要作用。HF 與血漿精氨酸水平下降有關。有學者[25]表明在CHF 中發現L-Arg 可降低心率，動脈壓力，全身血管阻力，增加心輸出量，同時可通過逆轉內皮功能不影響左心室收縮功能而改善心功能，故這個途徑可能是改善CF 患者不良結局的潛在靶點。

3 展望

最新報告顯示[1]，目前中國CVD 的患病人數已達2.9億，2018年CVD患病率及死亡率仍居高不下，其嚴重危害著人們的健康。近年來國內外學者都旨在為心血管病的防治尋找新的措施。精氨酸酶作為一種調節NO 的含量影響血管內皮的化學酶，參與了許多CVD 的病理過程，在疾病的發生和發展過程中發揮重要作用，而且抑制精氨酸酶可通過增加NO 的生物利用度，降低超氧化物的產生，而改善內皮功能。這可能是心血管病防治中一個強有力的靶點。目前相關的藥物研發不多，相信隨著研究的深入，將會為心血管疾病的診療帶來新的策略。