與阿爾茨海默病相關的激越行為治療研究進展

歐陽元嬌綜述，張雪梅審校

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種復雜的神經退行性疾病，是最常見的一種癡呆類型，其典型臨床特征為認知功能和執行能力的進行性下降，以及伴隨在整個疾病過程中的一系列神經精神癥狀(neuropsychiatric symptoms,NPS)。AD相關的NPS廣泛存在并致殘，從第1例AD患者Frau Auguste D夫人在出現情緒障礙、不忠和嫉妒妄想之后才出現記憶力減退，人們就認識到了這一點，但至今沒有安全有效的治療方法[1]。常見的NPS癥狀有抑郁、淡漠、睡眠障礙、激越(agitation)、精神異常等，在所有出現的NPS中，淡漠和抑郁癥狀是最常見的，也受到了人們的廣泛關注，但激越行為卻是傷害最大最困擾患者及家庭的行為之一，患者常常是由于嚴重的激越或攻擊行為而尋求治療，患者的傷害行為給家庭和照顧者帶來了很大的痛苦，增加了照顧者的負擔，住院風險也明顯增高，加重了整個社會的經濟負擔[2]。直到2015年，才有國際老年心理學會正式定義了癡呆相關的激越行為，其廣義定義是：(1)發生在有認知障礙或癡呆綜合征的患者身上；(2)表現出與心理困擾一致的行為；(3)表現出過度的動作，言語攻擊或身體攻擊；(4)表現出導致過度殘疾的行為，并且這種行為不能完全歸因于另一種疾病(精神、醫學或與物質有關的疾病)[3]。

目前并沒有能完全治療AD的方式，雖然僅針對癡呆的行為和神經精神癥狀的治療方案并不能阻止或逆轉疾病的進程，但它們仍然是有用的，能減輕患者的一些行為和精神障礙、提高生活質量，并減輕照顧者的負擔。目前對于AD相關的任何行為癥狀的一線治療都是非藥物治療，往往在非藥物治療仍無明顯改善的情況下，還需要藥物對癥治療[4]。本文就目前針對AD相關的激越行為研究較多的治療方式進行了綜述。

1 非藥物治療

1.1 電抽搐治療(electroconvulsive therapy,ECT) ECT治療常被用于伴有嚴重激越行為的AD患者。多個中心研究表明了ECT治療嚴重激越行為的有效性和安全性，ECT治療起效迅速，能減少激越行為，減少抗精神病藥物的使用，副作用小。然而，盡管臨床醫生一直在利用ECT進行治療，但是并沒有直接證據來指導ECT的設置和治療時間，以及評估認知功能下降和發生譫妄的風險，這需要有經驗的臨床醫生來操作[5]。NPS與神經遞質和神經炎癥有關，ECT可能通過影響神經遞質系統和下調神經免疫功能而抑制激越行為。

1.2 光照療法 光照療法可以通過控制晝夜節律、改善睡眠來降低科恩-曼斯菲爾德激動量表(Cohen-Mansfield Agitation Inventory,CMAI)評分，減少患者激越行為[6]。AD相關的認知、情緒和行為異常被認為與睡眠覺醒周期異常有關。AD中的β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)能干擾慢波睡眠，而睡眠減少也會抑制Aβ清除，而加重AD[7]。人們的睡眠-覺醒狀態需要皮質下促醒神經元(wake-promoting neurons,WPNs)和促睡神經元(sleep-promoting neurons,SPNs)相互抑制來完成，在清醒狀態下，WPNs表現出較高的神經元放電率和抑制SPNs，而在睡眠狀態下，WPNs被SPNs抑制[8,9]。WPNs包括去甲腎上腺素能藍斑神經元、下丘腦外側區產生食欲素/下視丘素的神經元以及下丘腦結節核的組胺能神經元。許多WPNs將興奮性投射發送到大腦皮質，以刺激皮質激活和行為覺醒[10]。同時，也有其它研究顯示NPS與光線有關，AD患者在黃昏時會出現一系列情緒和認知功能障礙，被稱為“日落綜合征”，患者對周圍環境識別能力差，光線的改變會對患者造成刺激，而步行增加光照有益于改善患者的日落綜合征，減少CMAI評分[11]。

1.3 其它 其它的非藥物治療還有如個性化音樂療法[12,13]、動物互動輔助干預[14]等，能有效降低患者神經精神病學量表(Neuropsychiatric Inventory,NPI)評分。

2 藥物治療

AD患者的激越行為可能源于自上而下的皮質對沖動行為的控制受損，從邊緣區域的不規則自下而上的驅動，或者是精神病的結果。神經遞質多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)、5-羥色胺(serotonin,5-HT)、γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)和可能的sigma受體都被認為與激越患者的攻擊性或激動行為有關[4]。

2.1 大麻素 包括四氫大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabinol,THC)和大麻二醇(cannabidiol,CBD)在內的大麻素類藥物治療AD的NPS的潛力越來越受到人們的關注。THC和CBD是大麻的主要生化成分，THC用于厭食和惡心，CBD用于Dravet和Lennox-Gastaut綜合征。大腦有兩個主要的大麻素受體：大麻素受體1型(cannabinoid receptors-1,CB1)，可能負責緩解焦慮和抑郁情緒；大麻素受體2型(CB2)，可能具有免疫抑制的作用。THC在兩個受體上都是中樞活躍的。突觸前CB1受體激活的主要結果之一是抑制神經遞質的釋放，通過這一機制，內源性大麻素能降低突觸前神經元的興奮性，從而抑制激越和攻擊行為。激活的CB2受體能抑制氧化應激、抗炎，可能有神經保護作用[15]。

大麻隆(nabilone)是一種合成的THC類似物，具有獨特的藥理學特征，治療中重度AD患者的激越行為安全有效，提高患者生活質量，減輕照顧者負擔，減少了醫療費用[16,17]。有研究顯示大麻類藥物鎮靜鎮痛作用強，對于患者激越和攻擊行為的治療可能是由于鎮靜鎮痛作用引起的，但對患者的認知損害較大[18]。老年人疼痛患病率高，但由于癡呆患者的認知缺陷，對疼痛的評估造成了困難，而當疼痛有效解決后，患者的激越和攻擊行為就減少了[19]。

2.2 抗抑郁藥 西酞普蘭、舍曲林等抗抑郁藥在AD相關的激越行為中研究較多，它們都屬于5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor,SSRI)，而艾司西酞普蘭較西酞普蘭具有更好的安全性，對老年神經退行性疾病患者具有良好的耐受性[20]。SSRI類對于AD伴發的抑郁癥狀無改善作用，但可以改善激越和攻擊行為，但是副作用較多，需慎用。5-HT是中樞神經系統中研究最廣泛的神經遞質之一，作為一種組織激素、神經遞質和神經調節劑在中樞和外周神經系統中發揮重要作用，調節多種生理功能。產生5-HT的中縫核團的投射廣泛分布在整個中樞神經系統，包括上到大腦皮質、丘腦、下丘腦和基底神經節；下到腦干和脊髓。5-HT回路牽涉到一些基礎和更高級的大腦功能，與認知能力下降和其他多個NPS結構域聯系在一起[21]。而且有關5-HT功能的遺傳學研究表明已有4種類型的5-HT遺傳標記與阿爾茨海默病的激越/攻擊行為相關，這些基因包括：(1)色氨酸羥化酶，一種負責合成5-HT的酶；(2)5-HT促進劑基因；(3)5-HT受體基因；(4)5-HT轉運蛋白基因[22]。

2.3 抗精神病藥 第一代抗精神病藥物(如氟哌啶醇)和非典型的第二代抗精神病藥物特別是利培酮、奧氮平、阿立哌唑、喹硫平已經在多項研究中進行了評估，并顯示對于AD患者的嚴重激越、攻擊性和精神障礙(如妄想、幻覺)有所改善[23]。利培酮是一種DA、5-HT和NE受體拮抗劑，在歐洲獲得了短期(最多不超過12 w)治療攻擊行為的許可[24]，但沒有獲得美國FDA的批準，也是澳大利亞唯一批準的用于治療NPS的抗精神病藥，而一項澳大利亞數據顯示隨著指南的更新改變，利培酮在NPS的使用也呈下降趨勢[25]。這些藥物可能對疾病的療效有限，并伴隨著大量的副作用風險，最常見的包括嗜睡、遲發性運動障礙、帕金森樣癥狀、體重增加、水腫、靜脈血栓形成和心臟疾病等問題。在老年癡呆癥患者中使用抗精神病藥物與增加死亡風險有關，美國FDA對在這一人群中使用抗精神病藥物發出了黑匣子警告。因此，在開始治療之前仔細評估治療的益處和風險是很重要的。由于這些原因，建議目前的抗精神病藥物僅在精神行為嚴重、潛在危險的情況下使用，并且在可行的最短時間內以盡可能低的劑量使用，并監測不良反應的發生[23]。

在動物模型研究已經報道，多巴胺能分泌的增加與攻擊性相互作用的預期相關。然而，在臨床人群中，多巴胺及其受體在興奮/攻擊的調節和表達中的具體作用尚不清楚。到目前為止，非典型抗精神病藥物在治療阿爾茨海默病的激越/攻擊行為方面表現出一致的、盡管不是很有效的效果，它通過多巴胺能途徑誘導它們的治療作用[22]。新型的抗精神病藥依匹哌唑(brexpiprazole)是一種5-羥色胺1A 和多巴胺D2受體的部分激動劑，研究顯示依匹哌唑治療AD相關的激越行為是有效的，在安全性方面，出現的不良反應頭痛、失眠、頭暈、尿路感染都是輕中度可控的。因為它表現出D2特性，所以被歸類為抗精神病藥，但可能是由于這種藥物的非D2結合特性，而且對于心血管、代謝和運動風險的安全指標可能比其他的抗精神病藥物更容易接受[26]。

2.4 右美沙芬-奎尼丁 右美沙芬和奎尼丁聯合療法已被建議作為治療阿爾茨海默病患者激越行為的候選藥物，該療法已被美國和歐盟批準用于治療假性延髓效應，即繼發于神經性疾病或腦損傷的非自愿或無法控制的發作性哭鬧和/或大笑的發作。右美沙芬-奎尼丁有幾個可能與治療激越有關的作用機制，右美沙芬是一種Sigma-1和阿片受體激動劑，具有拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)和煙堿型α3β4受體的特性，并能抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。右美沙芬與奎尼丁聯合可抑制代謝右美沙芬的細胞色素P450 2D6(CYP2D6)酶，新出現的證據也表明其具有鎮痛作用，這可能直接影響激越行為[27]。一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗評價了右美沙芬-奎尼丁治療阿爾茨海默病相關激越的療效、安全性和耐受性，使用右美沙芬-奎尼丁的NPI激越/攻擊性評分降低，不良事件包括跌倒、腹瀉和尿路感染。右美沙芬-奎尼定與認知損害、鎮靜或臨床上顯著的QTc延長無關，總體耐受性良好[28]。此外，雖然患者可能受益于右美沙芬-奎尼丁，但由于費用較高，其高昂的價位可能會限制其使用。

2.5 其它 對于癡呆患者，無論是否伴有NPS，膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑都應作為基礎治療來使用，使用膽堿酯酶抑制劑可能會對某種程度上通過多巴胺能系統介導的精神病或妄想行為產生好處，或者對廣泛的行為障礙有潛在的好處。如果患者正在使用膽堿酯酶抑制劑，但又出現了新的激越行為，應該使用非藥物方法。如果在此之后，患者仍有精神行為異常，那么患者可能需要增加膽堿酯酶抑制劑的劑量或額外的藥物[29]。

3 小 結

本文中提到的不管是非藥物治療還是藥物治療，都是在心理治療的基礎上進行的，所有對于AD患者的激越行為，首先應有社會心理治療和良好的護理質量。由于仍然沒有FDA批準的藥物來治療癡呆患者的激越和攻擊行為，未來的研究還需要觀察關于這些常用藥物的有效性和毒副作用。鑒于NPS對患者和照顧者的安全以及生活質量的挑戰，這一領域的研究需要有效解決NPS的治療方式，并提高患者及其照顧者的生活質量。