動態對比增強磁共振評估急性腦梗死血腦屏障的研究進展

施妙妙綜述，季秋虹審校

血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)是人體一道天然的屏障系統，對物質進出大腦有嚴格的選擇性，從而維持腦組織和神經系統的穩定性[1]。人們越來越認識到BBB在腦卒中、癡呆、多發性硬化和腫瘤等疾病中的重要作用。有研究表明，BBB破壞是急性腦梗死患者出現出血轉化和惡性水腫的獨立預測因素[2]。動態對比增強(dynamic contrast-enhanced，DCE)MRI是研究BBB破壞的方法之一。DCE MRI已經成功的應用于腦腫瘤、多發性硬化和血管性認知功能障礙等多種疾病。通過藥代動力學模型擬合對比劑濃度曲線，量化BBB的滲透性，這種對BBB滲透性的定量評估對臨床應用具有非常重要的作用[3]。本綜述主要闡述DCE MRI在急性腦梗死后BBB滲透性方面的研究，以期為未來利用DCE MRI進行BBB滲透性的評估提供檢測方法。

1 急性腦梗死后BBB的變化

BBB由排列在腦毛細血管上的內皮細胞組成，這些內皮細胞緊密連接，形成封閉的空間，為大腦微脈管系統所特有[4]。BBB由基底膜、毛細血管內皮細胞、緊密連接、周細胞和星形膠質細胞組成[5]，形成一個相互作用的細胞復合體“神經血管單位(neurovascular unit，NVU)”，限制潛在有害分子的擴散[4]。感染、腫瘤或卒中可破壞BBB的完整性，從而使大分子物質進入腦組織，對比劑同樣如此[6]。BBB的破壞是一個復雜的過程，包括炎癥反應、氧化應激物的生成、基質金屬蛋白酶-9的激活等[7]。急性腦梗死后BBB的改變可能會導致水腫和出血轉化等病理過程，而這些病理過程可致腦損傷惡化，從而導致惡性臨床結局[7]。

2 評估BBB滲透性的方法

BBB受損時腦脊液蛋白質含量增加，因此腦脊液與血漿白蛋白的比值是一種常用的評估BBB完整性的指標，但它具有高度侵襲性，易受腦脊液流量的影響，不能可靠地反映BBB的滲透性[8]。隨著影像學技術的發展，CT、PET和MRI成為研究人體BBB滲透性的無創方法。CT需要碘造影劑和使用相當高劑量的X射線，而PET需要制造半衰期較短的同位素，這使得MRI成為這些研究中最有用的方法[9]。增強MRI可通過腦溝、腦室是否存在腦脊液釓信號增強而定性評價BBB的完整性[10]。DCE MRI作為一種新型的檢測技術，能測量多數級別的BBB泄漏，包括常規成像不可見的部分[8]，因此DCE MRI是目前體內無創評估BBB的最佳成像方法[11]。

3 DCE MRI對BBB滲透性的分析

DCE MRI是一種基于T1加權成像增強掃描的功能成像技術，通過檢測造影劑透過的滲漏，提供一種非侵入性的評估BBB滲透性的方法[12]。臨床上大多數的對比劑是小分子化合物，可自由擴散，完整的BBB能在很大程度上阻止其滲出，當BBB被破壞時，對比劑擴散到血管外空間，導致T1發生變化，從而能被DCE MRI量化[13]。通過藥代動力學模型，分析對比劑給藥后的時間強化模式，形成時間強度曲線，該曲線與血管通透性、血管表面積和組織體積分數有關，從而能夠定量評估BBB滲透性[14]。在DCE MRI的藥代動力學模型中，Patlak模型是缺血性腦血管病最合適的藥代動力學模型[15]，Ktrans值是其應用的重要生理參數。有研究顯示，在缺血性腦血管病的診斷中，Patlak模型計算所得的Ktrans值具有較高的敏感度及特異性[16]。Ktrans值是指對比劑從血管滲漏到血管外細胞外間隙的轉運系數，它受血流、內皮細胞通透性、內皮細胞表面積的影響，能夠反映血管的滲透性[6]。有研究顯示，Ktrans值應作為監測急性腦梗死中BBB滲透性的無創影像學指標[11]。

4 DCE MRI對急性腦梗死BBB滲透性評估的應用

4.1 急性腦梗死后BBB滲透性隨時間的變化 在臨床研究中，Merali等[7]對24例急性腦梗死患者進行超急性期(<6 h)、急性期(6～48 h)和亞急性期(>48 h)的分組，顯示急性腦梗死后Ktrans值在發病后6～48 h達高峰。上述研究雖然發現急性腦梗死后BBB滲透性存在峰值，但未有進一步的研究進行證實。Villringer等[6]對28例隨訪患者研究顯示急性腦梗死發病5～7 d后的Ktrans值較48 h內明顯增高。另一項對8例急性腦梗死患者隨訪研究[17]提示發病14 d后患者的Ktrans值較72 h內明顯增高(P=0.012)。兩者研究結果存在相似性，均提示急性腦梗死后BBB滲透性在較長的一段時間內持續升高，但兩者均未對樣本進行更長時間的隨訪。在之后的研究中，我們可以對急性腦梗死患者，急性期內細化時間點，測量各個時間點的Ktrans值，以及對患者進行更長時間的隨訪，評估BBB滲透性，以明確BBB滲透性隨時間變化的具體過程。

4.2 急性腦梗死后BBB滲透性與再灌注之間的關系 對大鼠缺血再灌注[18]的研究顯示，無論是缺血3 h再通組或缺血6 h再通組，其Ktrans值均較高，而永久栓塞組Ktrans值僅輕度增加，提示腦缺血BBB滲透性的增加主要是由于再灌注損傷。一項將50例患者分為常規藥物組、取栓組和靜脈溶栓組的研究顯示[17]，靜脈溶栓組和取栓組lg(Ki/c)值較常規藥物組明顯升高，同樣驗證了再灌注增加BBB滲透性。雖然缺血組織再灌注可產生活性氧，損傷內皮細胞、周細胞和平滑肌細胞等，從而導致BBB通透性增高[19]。但是，因為Ktrans值(目前的藥代動力學模型計算所得)有血流依賴性，當血流量較低或者血管被堵塞時，造影劑在梗死灶內的傳遞受到嚴重限制，導致Ktrans值被人為的低估，造成Ktrans值與BBB滲透性的不匹配[20,21]。同時，急性腦梗死患者可能存在其他血管危險因素，而且其再灌注是一個更加動態的過程，與動物模型不完全相同，因此需要更多的臨床研究證實。就目前的研究而言，Ktrans值是評估BBB滲透性有價值的影像學指標，因此需要更進一步的研究，明確Ktrans值、BBB及再灌注損傷三者之間的關系。

4.3 急性腦梗死后BBB滲透性與預后的關系 急性腦梗死的BBB破壞與出血轉化(hemrrhagic transformation，HT)等不良預后結局相關。Huang等進行的一項大鼠急性腦梗死研究[22]，利用DCE MRI定量評估HT組與非HT組Ktrans值(P<0.05)，顯示滲透性參數中Ktrans值是HT最敏感、特異的預測因子。在其另一項大鼠急性腦梗死研究中[23]，大鼠皮質下Ktrans值是預后獨立相關因素(OR=245.23)，ROC分析顯示，皮質下Ktrans區分預后良好與不良好的閾值為0.88，敏感性為95.7%，特異性為85.2%，提示DCE參數可預測早期功能預后。Villringer等[6]納入54例腦梗死患者的研究中，HT組(n=11)的ktrans值是非HT組(n=43)的2.5倍(P=0.055)。上述結果為我們在之后的研究提供一個方向，在急性腦梗死早期通過定量評估梗死區域的Ktrans值，預測后續發生出血轉化的風險，從而評估是否使用靜脈溶栓藥物或者進行動脈取栓，以及提前調整抗血小板藥物或者抗凝藥物的使用。

5 DCE MRI在急性腦梗死血腦屏障的應用局限

目前關于應用DCE MRI評估急性腦梗死后BBB滲透性的研究較少。由于每個急性腦梗死患者的嚴重程度并不相同，目前并沒有建立統一的標準方法獲取和分析DCE MRI的數據，臨床結果難以解釋，妨礙研究中心之間的比較[24]。其次，DCE MRI掃描成像需要較長時間，這意味著，在關鍵的治療時間，根據DCE MRI估計BBB滲透性存在時間限制[20]。

6 小 結

傳統的MRI通過T1增強后腦實質的強化來反應血腦屏障滲透性的改變，但只能通過可視化的方法進行評估，而DCE MRI則通過定量的方法檢測血腦屏障的滲透性，較傳統的方法有很大進步。由于各種原因，DCE MRI關于急性腦梗死血腦屏障滲透性的研究較少。但DCE MRI為縱向研究血腦屏障滲透性的改變提供一種可能的無創性方法，同時血腦屏障的量化為臨床治療方案的選擇、藥物的監測、治療效果的評價及預后的評估提供可能性。