游離脂肪酸與冠心病發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展

早在1958年，F(xiàn)redrickson等研究表明游離脂肪酸(FFA)存在于人的血漿中，屬于易生成的供能物質(zhì)，被認(rèn)為是脂肪組織的一種轉(zhuǎn)運(yùn)形式。膽固醇、中性脂肪、磷脂質(zhì)、游離脂肪酸等都屬于存在于人體內(nèi)的脂質(zhì)，而中性脂肪分解后形成的一種成分就是FFA[1]。FFA又稱非酯化脂肪酸(nonesterified fatty acid，NEFA)，主要以陰離子形式存在于血漿中，形成游離狀態(tài)只有在不受共價(jià)聯(lián)系的約束情況下才能實(shí)現(xiàn)。因此，只有少于0.01%的FFA是真正意義上的游離脂肪酸，大部分還是與白蛋白結(jié)合，但也正是這種結(jié)合體具有重大的生理病理意義[2]。另外，人體FFA并非單一成分，是以多種不飽和脂肪酸如油酸、軟脂酸、亞油酸等為主構(gòu)成的[3]，既往文獻(xiàn)中也有許多將其主要組分的單列研究，本研究主要以FFA整體為討論對(duì)象，綜述FFA與冠心病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。

1 FFA的正常代謝

人體三大能量物質(zhì)代謝轉(zhuǎn)化中，當(dāng)糖類消耗過(guò)大時(shí)，脂肪組織會(huì)分解中性脂肪成為FFA來(lái)充當(dāng)能源使用，最終代謝產(chǎn)物為水和二氧化碳。FFA不僅是脂類氧化供能的直接供體，更是脂類能量物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)形態(tài)；血清白蛋白的主要生理作用之一是作為一種載體，為許多種類的陰離子提供轉(zhuǎn)運(yùn)功能，其中就包括FFA。FFA其與血液中的白蛋白結(jié)合，可輸送至機(jī)體各組織器官，銜接了脂肪存儲(chǔ)和脂類氧化供能過(guò)程，可以說(shuō)是FFA維持著脂類代謝間的平衡。

2 FFA與疾病

FFA僅占總脂肪酸的5%～10%，在血漿中的半衰期是2～3 min，除去有益生理作用，其還具有細(xì)胞毒性，可以導(dǎo)致細(xì)胞膜、線粒體和溶酶體酶等細(xì)胞內(nèi)微器損傷，而且可以增強(qiáng)某些細(xì)胞因子的毒性，在多種疾病的病理生理過(guò)程中起到作用。從發(fā)現(xiàn)FFA到定量測(cè)定FFA，研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)FFA的濃度與脂類代謝、糖代謝、內(nèi)分泌功能有關(guān)，F(xiàn)FA濃度異常會(huì)與糖尿病、重癥肝障礙、甲狀腺功能異常等疾病相關(guān)聯(lián)。而在冠心病的研究中，多數(shù)結(jié)果都支持高濃度FFA是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 FFA與冠心病

3.1 FFA與動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的關(guān)系

3.1.1 FFA與動(dòng)脈粥樣硬化 提及冠心病，要從AS說(shuō)起，現(xiàn)今普遍共識(shí)為AS是冠心病的發(fā)病基礎(chǔ)，在最新心肌梗死通用定義(第4版)[4]，斑塊破裂致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的1型心肌梗死仍是最為多見(jiàn)的，危害不言而喻。早期有研究認(rèn)為AS形成是血漿中脂質(zhì)成分過(guò)高沉積導(dǎo)致的，F(xiàn)FA同其他脂類物質(zhì)成為AS發(fā)病機(jī)制研究中的熱點(diǎn)。

3.1.2 FFA與血管內(nèi)皮損傷 脂質(zhì)沉積導(dǎo)致AS形成，脂質(zhì)需要突破內(nèi)皮細(xì)胞的屏障，但其并沒(méi)有直接穿透內(nèi)皮組織的能力，僅有血管壁損傷、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損時(shí)AS才能形成。其中內(nèi)皮細(xì)胞功能性改變是內(nèi)因，通透性增高、細(xì)胞膜損傷、內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)異常等情況下，脂質(zhì)滲入沉積于血管壁，啟動(dòng)了AS的病理過(guò)程。研究顯示，高游離脂肪酸血癥在上述內(nèi)皮細(xì)胞變化過(guò)程中起到了促進(jìn)作用[5]。一方面，F(xiàn)FA水平升高可能通過(guò)降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)的產(chǎn)生減少、舒張功能減弱，降低了內(nèi)皮保護(hù)作用，而另一方面FFA還可能參與了內(nèi)皮組織的炎癥反應(yīng)。

3.1.3 FFA與炎癥反應(yīng) 1999年美國(guó)專家提出了AS炎癥學(xué)說(shuō)，多種冠心病危險(xiǎn)因素也都被證實(shí)可以誘導(dǎo)動(dòng)脈的慢性炎癥反應(yīng)。在FFA與胰島素抵抗的相關(guān)研究中，炎癥途徑在脂肪誘導(dǎo)的胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制中起作用[6-7]，在動(dòng)物模型和臨床研究中，肥胖與促炎介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的增加有關(guān)[8-9]。高濃度的FFA可以導(dǎo)致細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)活性增強(qiáng)而使循環(huán)中單核細(xì)胞的p65表達(dá)上調(diào)，也促使活性氧(ROS)的生成[10]。再者，F(xiàn)FA增高還可致炎癥因子活性增加，例如TNF-α，由此可見(jiàn)，F(xiàn)FA濃度的增加與誘導(dǎo)炎癥和氧化應(yīng)激密切關(guān)聯(lián)。氧化應(yīng)激進(jìn)一步會(huì)傷害到線粒體功能，產(chǎn)生大量氧自由基又會(huì)引起連鎖炎癥反應(yīng)，此過(guò)程在血管內(nèi)皮組織發(fā)生則會(huì)導(dǎo)致AS發(fā)生。

3.2 FFA與冠心病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

3.2.1 FFA與冠心病的發(fā)生發(fā)展 冠心病定義是冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化使其管腔狹窄或阻塞，或是血管痙攣導(dǎo)致了心肌細(xì)胞缺氧缺血而引起的心臟疾病。可見(jiàn)AS是冠心病的病理基礎(chǔ)，F(xiàn)FA可能是AS發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。冠心病的形成多是慢性過(guò)程，F(xiàn)FA與冠心病發(fā)生相關(guān)的可能機(jī)制包括： ①脂質(zhì)代謝紊亂，對(duì)應(yīng)AS脂質(zhì)沉積學(xué)說(shuō)，體內(nèi)FFA增多，使合成脂肪的原料增多，脂類合成增多，過(guò)多的脂類可沉積在動(dòng)脈壁上，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成及發(fā)展。② 心肌耗能，葡萄糖和FFA均為能量來(lái)源，F(xiàn)FA所占比重還偏大，但脂類氧化供能消耗比糖類更多，對(duì)于代謝異常的冠心病病人來(lái)說(shuō)，供需的失衡又會(huì)促使這一循環(huán)繼續(xù)惡化。另外，參與脂肪酸代謝的各類物質(zhì)也將蓄積于心肌細(xì)胞內(nèi)，如長(zhǎng)鏈乙酰輔酶和長(zhǎng)鏈酰基肉堿，過(guò)量會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒性，損傷線粒體。③血管內(nèi)皮舒張功能障礙，F(xiàn)FA升高相關(guān)的內(nèi)皮源性血管舒張物質(zhì)減少同樣會(huì)發(fā)生于健康受試者，高濃度FFA可致血管舒張功能受損[11-12]。④FFA，可以誘導(dǎo)機(jī)體出現(xiàn)高凝狀態(tài)，具體是由于出現(xiàn)了高纖維蛋白原血癥，凝血-纖溶系統(tǒng)失調(diào)，血管纖溶活性降低；FFA還可以誘導(dǎo)抗凝因子表達(dá)減少，增加凝血因子活性而促進(jìn)血栓形成。纖維蛋白原升高還可以促使血小板聚集，進(jìn)而加重原有的粥樣硬化程度。

3.2.2 FFA與急性冠脈綜合征(ACS) 以上主要介紹了FFA與粥樣斑塊形成的密切關(guān)聯(lián)，而在ACS中，主要是斑塊不穩(wěn)定破裂導(dǎo)致血栓阻塞冠狀動(dòng)脈引起臨床綜合征。斑塊穩(wěn)定性一直是ACS研究的熱點(diǎn)，Thies等[13]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示ω-3PUFA可以抑制冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)展，增加斑塊的穩(wěn)定性。有關(guān)EPA、AHA的實(shí)驗(yàn)得出了冠心病病人血漿中相關(guān)脂肪酸含量低于正常對(duì)照組的結(jié)論[14]。這幾類脂肪酸對(duì)粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定起到了積極作用，為穩(wěn)定斑塊治療提供了新的發(fā)展思路。

3.2.3 FFA與心律失常 有研究表明FFA含量是心源性猝死的危險(xiǎn)因素[15]，推測(cè)FFA濃度升高與惡性心律失常存在一定關(guān)聯(lián)。在急性心肌梗死早期，心肌對(duì)FFA的氧化利用急劇增加，短時(shí)間內(nèi)造成血漿游離Ca+濃度降低，解偶聯(lián)氧化磷酸化而誘發(fā)心律失常。

3.2.4 FFA與心肌缺血再灌注損傷 在急性心肌梗死中，血運(yùn)重建后心肌缺血再灌注損傷是不可避免的，在以大鼠設(shè)計(jì)的心肌缺血再灌注損傷模型中，心肌過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferators-activated receptor α，PPARα)的表達(dá)隨著血清中FFA增多而減少[16]。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)如果減少脂肪酸氧化，心肌氧耗降低，缺血耐受性明顯增加，一定程度上保護(hù)了心肌細(xì)胞。PPARα在利用脂肪酸的組織細(xì)胞中高表達(dá)，屬于重要的調(diào)控因子，控制脂質(zhì)和能量代謝。而在平滑肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及粥樣硬化斑塊之中都發(fā)現(xiàn)了該物質(zhì)，在所有參與粥樣硬化斑塊形成的要素中均有發(fā)現(xiàn)，相關(guān)研究也證實(shí)了PPARα同多種心血管疾病存在關(guān)聯(lián)[17]。應(yīng)激性反應(yīng)提高心肌細(xì)胞對(duì)FFA利用，活化的PPARα能增加心肌線粒體編碼脂肪酸氧化酶核基因表達(dá)，繼而實(shí)現(xiàn)對(duì)脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和酯化的調(diào)控，影響線粒體對(duì)脂肪酸的攝入，還影響了線粒體和過(guò)氧化物酶體的β氧化[18]。反之，PPARα的下調(diào)可使脂肪酸氧化減少，血液中FFA增多，使心肌梗死程度加重，血液FFA濃度高低也與急性心肌梗死的面積密切相關(guān)[19]。

4 小結(jié)及展望

FFA作為心肌細(xì)胞重要的供能物質(zhì)，其代謝的異常會(huì)引起冠心病發(fā)生發(fā)展。而FFA與糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)性疾病也有密切關(guān)系，F(xiàn)FA將會(huì)是心血管疾病防治的新方向。但也需要解決一些問(wèn)題，關(guān)于FFA測(cè)定是選擇血漿還是血清，各研究測(cè)定方法并不統(tǒng)一。血液中FFA是多種脂肪酸混合，成分和比例因人而異，而種類和混合比例的不同也對(duì)機(jī)體產(chǎn)生了不同效應(yīng)，與冠心病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系不盡相同，甚至作用截然相反，這使得FFA研究更加復(fù)雜，有待更為精準(zhǔn)的分類和定量研究進(jìn)一步明確。