血小板分布寬度、嗜酸性粒細胞、堿性磷酸酶對冠心病預測意義的研究進展

冠心病(coronary heart disease，CHD)全稱為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，也稱缺血性心臟病。冠心病發病率每年呈逐漸上升的趨勢，并趨向年輕化。隨著生活節奏的加快，且嚴峻的老齡化到來，這一情況變得更為急迫，極大程度上威脅著人類的健康。冠心病發病機制較為復雜，目前已知的危險因素有吸煙、高齡、血脂異常、糖尿病、高血壓病等因素，已越來越受到臨床重視。冠心病是粥樣斑塊破裂引起血栓導致的冠狀動脈嚴重狹窄或閉塞，它的形成目前主要有三種機制學說：脂質滲入學說、血管內膜損傷學說和血栓形成學說。目前冠心病的主要原因是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)，但它并不是一種單一的脂質沉積病，炎癥介質在AS的形成過程中也起著至關重要的作用，而針對冠心病目前仍是以一級和二級預防措施來降低疾病的發生率和死亡率，目前診斷冠心病以冠狀動脈造影術(coronary angiography，CAG)為準，但由于 CAG 檢查為創傷性檢查，條件要求高，費用高昂，對身體有創傷及過敏風險等問題是不可避免的，使其無法作為高危冠心病病人的初篩檢查手段。因此，找到一種廉價、無創、安全、準確的檢測方法十分迫切。一些新的危險因素如血小板分布寬度(platelet volumedistribution，PDW)、嗜酸性粒細胞(esinophils，EOS)、堿性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)等炎癥介質，在疾病的發展過程中也越來越受到重視。

1 血小板分布寬度與冠心病的關系

PDW直接測量血小板大小的變異性，已被用于區分血小板疾病，PDW可反映血液中血小板體積大小的均一程度[1]，體積偏大的血小板中致密顆粒含量高，可釋放更多5-羥色胺(5-HT)、血栓調節蛋白等凝血活性物質[2]，使血小板聚集效應被擴大，血栓形成速度加快。相關研究表明，為急性心肌梗死(AMI)的主要誘因之一[3]，冠狀動脈斑塊脫落，導致血管破裂，血小板補充機制激活，在肌動蛋白細肌絲和肌球蛋白粗肌絲的共同作用下[4]，使血小板的形態改變，由圓盤狀變為圓球狀，突起偽足，促使循環血液中大量血小板迅速聚集于破裂口，導致血栓形成[5]，從而阻斷心肌細胞血流的供應，出現缺血性壞死；同時外周循環血液中血小板含量降低，負反饋機制促使骨髓巨核細胞增多，產生大量且體積巨大的血小板[6]，大體積血小板釋放于外周血液中，補充其血小板不足的狀況。但此時大體積的血小板與正常機體含有的血小板體積差異較大，導致血液中血小板形態不一性增加，使病人機體的PDW水平上升，且相關研究表明，在病人發生AMI時伴隨著機體內PDW水平上升[7]。所以PDW水平能較好地反映血小板體積大小的變化。有研究表明，PDW升高更能特異反映血小板活化程度。血小板在動脈粥樣硬化和血栓形成過程中起著至關重要的作用，主要表現為血小板活化聚集導致炎性細胞浸潤和斑塊形成。PDW較高的病人在血小板激活以后，血小板釋放血小板因子、血栓調節蛋白等物質增多，且血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體表達增加，活性增強，產生更多的黏附素進一步介導血小板聚集形成斑塊。事實上，較大的血小板具有更大的質量，在代謝和酶活性上都比較小的血小板更強[8]，它們具有更大的血栓形成前電位，細胞內血栓素A2和三酰甘油(TG)水平較高，促凝劑表面蛋白(如P選擇素、GpⅡb/Ⅲa)水平升高。Cetin等[9]報道ST段抬高心肌梗死(STEMI)病人的PDW高于穩定型冠心病病人，PDW和血小板平均體積(MPV)與溶栓失敗有關。Vatankulu等[10]研究表明，MPV和PDW是早期血栓栓塞疾病診斷的有效標志物。血小板活化增加PDW，冠狀動脈慢性全閉塞(CTO)最常見的原因是血栓性閉塞。因此，假設PDW可能是預測CTO的一個簡單標記。根據研究結果，PDW可能在冠狀動脈CTO的檢測中發揮作用，這一發現有待進一步前瞻性研究支持。

2 嗜酸性粒細胞與冠心病的關系

EOS是白細胞的一種，與其他粒細胞一樣來源于骨髓造血干細胞。其與多種疾病有關，包括過敏性疾病、感染、自身免疫性疾病和骨髓置換綜合征[11]。EOS于1879年首次被埃利希描述，其命名依據是這些細胞內的紅色染料嗜酸性粒細胞染色的次級顆粒。這些顆粒含有主要的堿性蛋白MBP、嗜酸性陽離子蛋白、嗜酸性過氧化物酶以及許多細胞因子、生長因子和酶，這些都是在細胞活化后釋放的。此外，EOS的泌顆粒含有預先形成的細胞因子，如粒細胞巨噬細胞集落刺激因子，白細胞介素(IL)-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，轉化生長因子-β和腫瘤壞死因子-α，可調節急性期反應和先天性炎癥反應[12]。EOS是一種毒性效應細胞，通過機械破壞或激活信號釋放其顆粒內容物。在健康人群中，大部分EOS存在于胃腸道、脾臟、淋巴結、胸腺、乳腺和子宮等組織中。在病變狀態下，內皮細胞產生的趨化因子梯度可將EOS吸引到炎癥部位[13]。Jiang等[14]研究表明，EOS在急性冠脈綜合征(ACS)病人血栓形成中起重要作用。急性血栓形成導致冠狀動脈狹窄擴張，導致遠端血管吻合口壓力和血氧飽和度下降，這導致了橋接側支血管上的壓力梯度陡增，進而導致流體剪切應力升高。內皮細胞在細胞周期和分子水平上通過機械傳感器(包括跨膜蛋白和糖孢粉)對剪切應力的變化做出反應，導致細胞的高分子重組和信號轉導通路激活。EOS顆粒蛋白，尤其是主要的堿性蛋白，可能參與高凝反應，更關鍵的是，由于EOS存在局部自分泌和旁分泌調控環，通過這些調控環，EOS部分控制了它們的局部組織積累和效應器功能，因此，EOS也是這些受體結合配體的研究來源。EOS可誘導凝血系統激活和血小板激活，也可引起炎癥和動脈瘤。此外，EOS在血管損傷中起重要作用。EOS計數增加與閉塞性冠狀動脈血栓伴心內血栓、心肌炎和血管炎相關。EOS通過白細胞和血小板刺激和組織因子的釋放產生血栓增加的趨勢[11]。在ACS中，組織因子、纖溶酶原激活物抑制劑Ⅰ和纖維蛋白原是血栓形成的重要因素。此外，主要的堿性蛋白或嗜酸性陽離子蛋白-嗜酸性顆粒蛋白原，通過抑制過敏性疾病和高嗜酸性綜合征中的血栓調節蛋白來激活血小板和促進血栓形成。在壞死和晚期血栓病變中，活化EOS和分泌嗜酸性顆粒蛋白明顯，主要見于心內膜和小血管壁急性組織損傷區域。Altas等[15]報道血清EOS濃度升高可能與心壁血栓和栓塞事件有關。Kounis等[16]研究顯示EOS是冠狀動脈疾病病人危險分層的新生物標志物，由于EOS的存在導致了炎癥反應高敏性，因此，有必要對其病因進行分析，以便采取預防和預防措施，并考慮合適的治療方法。此外，Wang等[17]研究發現EOS與冠狀動脈狹窄的不穩定型心絞痛(UAP)病人高級冠狀動脈側支循環(CCC)相關，狹窄程度為80%，增加的EOS計數可能在UAP病人的CCC發展中起重要作用。AMI病人的EOS百分比降低，血小板計數(PLT)增加。EOS百分比下降表明心肌嚴重受損，EOS在ACS病人的血栓形成中起重要作用。

3 堿性磷酸酶與冠心病的關系

ALP是一種磷酸單酯酶，在堿性條件下催化磷酸單酯從各種底物中水解。在結構上，ALP是一種膜結合糖蛋白(金屬酶)，具有17種以上的循環亞型，可通過等電聚焦技術檢測到。盡管ALP普遍表達，但其最高活性存在于肝臟、骨骼和腎臟。除了增加骨礦化的磷酸鹽可用性的作用外，其他ALP生理功能仍不清楚。在臨床上，ALP主要用作肝膽(梗阻)和骨病的實驗室檢查?；谌巳旱难芯勘砻?，ALP活性升高與心血管疾病(CVD)或死亡率相關[18-19]。有限的證據表明，ALP與既往心肌梗死、卒中或冠狀動脈支架置入術后病人的死亡率之間存在相關性[20]。ALP和C反應蛋白(CRP)之間的密切聯系，表明ALP是一種急性期反應物和肝源性炎癥標志物的證據或ALP和CRP都有共同的生物學途徑[21]，這提高了ALP和心血管風險之間的聯系由炎癥介導的可能性。ALP升高與幾種心血管危險因素的相關性可能提示ALP作為心血管危險的一般標志物的作用。ALP參與血管鈣化，并且研究表明ALP與冠狀動脈鈣化之間存在正相關關系，這進一步證實了ALP通過血管鈣化介導亞臨床動脈粥樣硬化不良預后影響的假說[20]。血管內鈣化或晚期鈣化動脈粥樣硬化病變中ALP水平上調，通過上調ALP水解焦磷酸鹽抑制鈣化，ALP抑制劑抑制血管鈣化，似乎進一步支持了血管鈣化假說[22]。但血管細胞ALP參與血管鈣化，而非循環ALP參與血管鈣化，ALP升高是否也反映血管ALP活性升高尚無研究。正常血管表達的ALP低水平檢測不到，循環中的ALP水平更有可能受到表達該酶高活性的器官影響，如肝臟或骨骼。值得注意的是，目前研究并沒有發現ALP和冠狀動脈鈣化之間的聯系，盡管顯示ALP與死亡率之間有很強的獨立關系。ALP與CRP的相關性，以及CRP調整后ALP與CVD或死亡率相關性降低，增加了ALP作為炎癥因子在CVD病理生理學中發揮作用的可能性[23]。除了發現ALP和CRP之間的聯系外，目前的研究表明他汀類藥物治療與ALP水平降低有關。由于他汀類藥物通過其多效性作用抑制全身炎癥標志物。這一發現為ALP升高的炎癥性質提供了新的證據。然而，目前的研究表明，在調整心血管危險因素和CRP后，ALP與死亡率之間的關系仍然顯著。值得注意的是，相關測試表明，ALP通過在包括CRP在內的心血管危險因素的基礎上提供預后信息，改善了死亡率的風險預測。肝病是另一種被提出的機制來解釋ALP與心血管疾病或死亡率之間的聯系。非酒精性脂肪肝是最常見的肝臟疾病，它與代謝綜合征以及一系列誘發冠狀動脈粥樣硬化和CVD的因素密切相關。然而，最近這個概念受到了挑戰[24]。ALP參與脂肪生成、致動脈粥樣硬化、代謝綜合征、維生素D或甲狀旁腺激素狀態、磷酸鹽代謝、脂聯素或成纖維細胞生長因子-23也被認為是解釋與ALP升高有關的心血管風險的機制。Wang等[25]研究顯示冠狀動脈慢血流病人血清ALP水平較高，這可能在冠脈慢血流的發病機制中起重要作用。血清ALP水平是冠狀動脈慢血流存在的獨立預測因子。多支血管受累可能更嚴重，預后可能更差。血清ALP水平較高的病人可能需要進一步的臨床評估和密切監測。需要進一步的研究來證實這些結果，并從這方面研究治療方法。

4 小 結

隨著社會老齡化加劇，冠心病極大地威脅著人類的健康和生活質量，找到一種廉價、無創、安全、確切的檢測手段十分急迫，為及時篩選高危病人提供理論依據。PDW、EOS、ALP三項指標可作為冠心病炎癥反應的預測檢驗指標，是冠心病早期初篩的危險指標，可在第一時間迅速協助臨床醫師診斷冠心病、判斷療效及預后，在冠心病的早期診療具有重要意義。通過聯合檢測PDW、EOS、ALP，可提高對冠心病危險因素的獨立預測能力，更能準確預測冠心病的發生發展，為降低冠心病的發病率、死亡率提供簡便方法。隨著醫療技術的發展，冠心病的相關危險因素逐漸被揭示，冠心病的本質終將被揭曉，冠心病的預防和診療必將開啟新的篇章。