經顱直流電刺激在腦卒中后認知功能障礙康復中的應用進展

認知功能障礙(post-stroke cognitive impairment，PSCI)是腦卒中常見后遺癥，腦卒中后PSCI，會導致病人執行能力、記憶力、注意力等認知功能的下降，使病人不能有效地配合康復治療，影響整體康復效果。經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS) 是一種非侵入性、低強度，利用恒定微電流調節大腦皮質神經細胞活動的技術，通過促進或抑制大腦皮質的興奮性，達到相應的治療目的。近年來，將tDCS用于PSCI的康復治療受到了越來越多的關注，有研究通過功能核磁證明發現，tDCS刺激病人相應腦區會引起大腦功能區域的激活。本研究就tDCS在腦卒中后認知康復領域的研究做一綜述。

1 PSCI概述

腦卒中后認知功能障礙按照臨床表現分類，包括記憶力障礙、注意障礙、知覺障礙、失認、失用和思維障礙等。高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙等是腦卒中認知障礙血管性影響因素。最新研究表明，先前存在的腦萎縮是可以在急性腦卒中病人鑒定的最一致的認知功能障礙預測因子[1]。PSCI傳統治療方法有單純認知康復訓練、藥物治療、作業治療等，但存在恢復慢、療效不理想等問題，常難以在短期內達到滿意的治療效果。tDCS的出現為PSCI的康復帶來了新的轉機[2]。

2 tDCS概述及基本原理

tDCS作為大腦恢復的加速器來實現各項功能的康復，由一個恒定電流刺激器、兩個電極片和輸出裝置組成，通過放置在頭皮的電極片，以微弱的直流電作用于大腦皮質，產生去極化或超極化現象，從而改變大腦皮質的興奮性[3]。一般認為，陽極刺激使皮質的興奮性提高，而陰極刺激降低皮質的興奮性[4]。tDCS的效果取決于以下因素：電極片大小、極性、位置，應用電流的強度、刺激的時間、部位以及刺激組織的性質[5]。

3 tDCS治療認知功能障礙的機制

tDCS可通過改變刺激極性、強度和持續時間改變運動皮質興奮性。目前公認的應用于人的刺激電流應小于2 mA，一般多采用1 mA甚至更小。此外，運用于對照試驗的tDCS刺激方式包括陽極刺激、陰極刺激和假刺激。近年來，許多功能影像學研究對tDCS的作用進行了腦功能評價，現就以下3方面的可能機制闡述如下。

3.1 tDCS對腦血流的影響 Merzagora等[6]研究顯示，在陽極tDCS 電極片下，能夠導致較長時間的腦血管擴張。Nelson等[7]研究結果表明，相對于假刺激組，采用tDCS的治療組反應時更短，腦血流速度更快，腦血液的血氧飽和度更高。多項研究報道陽極tDCS可增加作用的前額葉背外側皮質(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)區域下的腦血流(regional cerebral blood flow，rCBF)灌注[8]。通過以上研究可認為tDCS通過極性的特殊方式調節腦血流量，陽極電刺激可以擴張血管，增加血流速度，改善微循環，減輕免疫反應和炎性反應，從而減少腦梗死區神經元的再灌注損傷，促進腦卒中病人功能的恢復。

3.2 tDCS對神經遞質、神經元的影響 tDCS不同的刺激極性引起膜靜息電位超極化或去極化的改變[9]，去極化改善了N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體功效并增加了突觸后鈣水平[10]，增加的膜興奮性還導致負責產生γ-氨基丁酸(GABA)的酶水平降低，從而降低GABA能突觸活性[11]。為進一步探討tDCS對GABA的作用，Antonenko 等[12]使用系統的多模態成像方法來研究tDCS在老年人中的神經生理學效應，并發現tDCS刺激誘導對GABA水平的影響，可增強大腦的局部可塑性和功能連通性，表明調節了神經網絡連接的效率。此外，有研究顯示應用tDCS能影響中樞神經系統中的非神經元成分，通過改變神經細胞內的小分子或離子水平(如環腺苷酸和鈣離子)來改變突觸的傳遞功能[13]，從而改善病人學習及認知功能。Pellicciari等[14]研究表明，tDCS不僅可影響單個神經元活動，也能調節多個神經元和神經元群間的整體活動。這些都與病人認知功能的改善密不可分。tDCS可通過調節大腦神經元模式、神經遞質產生、代謝物濃度從而促進大腦活動，產生相應的作用，具有非常大的神經康復潛力。

3.3 tDCS對大腦功能連接作用的核磁認識 功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)被廣泛用于認知神經科學研究，已發現運動皮質fMRI信號與相關的腦區域相關，表明這些區域存在功能連接[15]。Tao 等[16]通過一項隨機、對照實驗研究PSCI病人，通過認知康復治療后的fMRI分析發現大腦區域靜息狀態下功能連接增加，這可能與認知功能的改善有關。由此可通過fMRI探索tDCS作用于PSCI病人后大腦的結構及連接性變化，有助于闡明卒中后認知功能恢復的機制。所以，Stagg 等[17]通過fMRI研究tDCS對腦功能區的作用，觀察到研究區域大腦網絡內的增強耦合，產生了廣泛的連通性變化。另外Weber 等[18]通過隨機對照實驗發現，接受tDCS的受試者在休息和執行氣球模擬風險任務時，通過fMRI顯示眶額皮質和右側尾狀核的靜息血液灌注減少，右側背外側前額葉皮層和前扣帶皮層的任務相關活動增加。說明tDCS不僅能改變刺激部位大腦區域活動及連接性，而且可以改變與任務相關區域的活動及連接性。

tDCS可能通過改變大腦認知相關區域的功能連接性或關聯區域腦白質的纖維連接性或對刺激區域的循環血流量、神經遞質水平的影響或改變而產生相應的興奮或者抑制作用，從而改善PSCI病人的認知功能。

4 tDCS對卒中后認知障礙治療的研究

4.1 tDCS對執行功能及注意力的研究 注意力是指個體能夠忽略其他內容或外部環境而集中于某項事物的能力。執行功能是一種高級認知加工過程，為實現一項特殊目標而將不同的認知加工過程靈活地整合、協同操作的功能[19]。近年來，tDCS對卒中后執行功能及注意力障礙的作用研究越來越多。Kang等[20]通過隨機交叉對照實驗通過用Go/No-Go測試發現在接受tDCS后病人注意力及執行功能顯著改善。Au-Yeung等[21]通過一項隨機交叉、對照、雙盲實驗研究10例卒中病人，均對損傷半球的主要運動區域行陽極tDCS，對側半球行陰極tDCS和假tDCS作用，每次20 min，清洗期為5 d，結果表明陰極tDCS可以促進卒中病人的注意力。tDCS能夠改善認知障礙病人的注意力和執行功能，通常這些改善是通過量表或執行計算機認知測試來體現的，近年來結合功能核磁研究也為其療效提供了進一步的客觀依據。

4.2 tDCS對卒中后視覺空間忽略的研究 卒中后視覺空間忽略被認為是較嚴重的空間認知障礙之一， 表現為病人無法注意來自患側的聽覺、視覺的刺激。Yi 等[22]通過一項隨機對照試驗，研究22例卒中后視覺空間忽略的病人，隨機分為3組，分別接受右側后頂葉皮質(posterior parietal cortex，PPC)上的陽極tDCS，左側PPC的陰極tDCS及假tDCS。在治療前和完成治療后1周評估結果測量。通過線對分測試，星星消除測試、改良的Barthel指數評估，結果表明，陽極tDCS作用于右側PPC或陰極tDCS作用于左側PPC上均改善了卒中后忽略癥狀。同樣，Brem等[23]通過雙盲、單例交叉設計實驗，得出普通忽略療法結合雙側PPC 的tDCS改善明顯高于單獨標準忽略治療或假刺激治療。以上研究表明，tDCS對卒中后視覺空間忽略的改善療效顯著，在后續研究中應加強結合功能核磁可能會進一步闡明其作用機制。

4.3 tDCS對卒中后工作記憶的研究 記憶是指大腦將獲取的信息進行編碼、儲存和提取的過程，根據提取信息的時間長短不同，記憶分為瞬時記憶、短時記憶和長時記憶，3種記憶相互關聯。tDCS 對工作記憶的治療是近年來康復的研究熱點之一。Andrews 等[24]發現在進行認知任務期間應用的tDCS作用于受試者的左側DLPFC會改善他們的工作記憶。Andrér等[25]進行的一項系統回顧及Mata分析認為使用tDCS等可增加DLPFC活動，并因此改善工作記憶，為研究tDCS作用于腦卒中病人相應區域的認知改善提供了證據支持。此外，Kazuta 等[26]通過一項交叉隨機對照研究表明，左側顳頂區的陽極tDCS改善了卒中后病人音頻記憶。Suellen等[27]通過研究分析，發現長期的tDCS作用對于結構性腦損傷后可塑性的可能適應性變化，研究表明tDCS對卒中后學習及工作記憶障礙的改善均有顯著成效。

5 局限性與展望

近年來，將tDCS用于卒中后認知功能障礙的康復研究受到了越來越多的國內外專業人士的重視，具有良好的應用前景，但仍有以下問題需要進一步研究：①tDCS的作用機制還不明確，雖然研究人員已經從神經遞質、腦血流量、腦組織纖維連接變化等多個層面對tDCS的生理機制進行了研究，但是各生理機制相互作用有待進一步明確；②tDCS對執行功能、注意力、工作記憶等在內的多種認知能力的目標腦區尚在探索階段，缺乏精準的定位；③tDCS對PSCI的療效評估多采用各種神經心理學量表，少有結合功能核磁進行客觀療效評價的研究，而先前的研究也缺乏系統的大樣本臨床探究，可作為今后的研究方向之一。