鉤藤堿和異鉤藤堿抗高血壓作用的研究進展

韋貴云 許崇搖

1.廣西壯族自治區婦幼保健院藥劑科，廣西南寧 530003；2.廣西醫科大學藥學院，廣西南寧 530021

鉤 藤[Uncaria rhyunchophylla（Miq.）Miq.ex Havil.]為茜草科鉤藤，屬多年生常綠木質藤本植物。鉤藤作為我國的傳統中藥，已有悠久的應用歷史。我國鉤藤的野生資源較為豐富，主要分布于云南、貴州、廣西、廣東、湖南、江西等省份，品種主要包括大葉鉤藤（Uncaria macrophyllaWall.）、毛鉤藤（Uncaria hirsutaHavil.）、華鉤藤[Uncaria sinensis（Oliv.）Havil.]或無柄果鉤藤（Uncaria sessilifructusRoxb.）等。鉤藤藥用部位主要為其帶鉤的莖枝，于每年的秋季和冬季進行采收。鉤藤中含有多種化學成分，主要包括生物堿類、三萜類和黃酮類等[1]，其中以生物堿類成分含量最高[2]，而生物堿成分中又以鉤藤堿（Rhynchophylline）和異鉤藤堿（Isorhynchophylline）所占比例最大[3]，一般占總生物堿比例可達30%[4]。

《中國藥典》收載鉤藤的性味與歸經為：味甘，性涼，歸肝、心包經；主要用于肝風內動，驚癇抽搐，高熱驚厥，感冒夾驚，小兒驚啼，妊娠子癇，頭痛眩暈[5]。近年來相關文獻報道顯示[6]，鉤藤生物堿主要作用于心血管系統和中樞神經系統，具有降低血壓、擴張血管、減慢心率和抑制心肌收縮力等多種功效，本文調研了鉤藤堿和異鉤藤堿抗高血壓作用的相關文獻，并對其作用特點和作用機制進行歸納總結，為其合理開發利用提供參考。

1 降血壓作用及特點

經文獻調研發現，鉤藤的降壓作用多集中在對鉤藤堿和異鉤藤堿的研究上。作為鉤藤抗高血壓的主要活性成分，鉤藤堿和異鉤藤堿對實驗大鼠、小鼠、家兔、貓和犬等均有不同程度的降壓作用，且異鉤藤堿的降壓效果要優于鉤藤堿。

宋純清等[7]將從鉤藤中提取的異鉤藤堿、鉤藤堿、鉤藤總堿及非生物堿成分分別給麻醉大鼠股靜脈注射給藥，結果發現異鉤藤堿引起的平均動脈壓降低最大，為42.0%；鉤藤堿為32.1%；鉤藤總堿為21.3%；鉤藤非生物堿部分也有一定的降壓作用，為12.4%；其總體血壓的變化特點為：先降后升再降。通過給予正常大鼠靜脈注射異鉤藤堿[8-9]，劑量為2.5mg/kg時，其血壓和心率均無明顯改變；劑量為5mg/kg時，僅舒張壓和心率有所降低，收縮壓無明顯變化；而劑量為10mg/kg時，大鼠的心率和心肌收縮速率等明顯變慢，收縮、舒張壓和平均壓均隨之下降；其降低血壓的血漿中藥物濃度范圍為（0.38±0.06）～（2.36±0.44）mg/L，隨血藥濃度的下降，給藥30～60min后，心率等各項觀察指標基本恢復。張麗心等[10]通過頸動脈插管法測量血壓，發現劑量為20mg/kg的鉤藤堿靜脈注射能使大鼠血壓降低13%～24%。在用腎動脈結扎法建立腎型高血壓大鼠模型中，馮蕾等[11]發現鉤藤堿對腎型高血壓大鼠有一定的降壓作用，但停藥后，血壓回升較快。

在麻醉犬實驗研究中[12]，鉤藤堿靜脈注射劑量為10mg/kg時，對沒有開胸的犬平均動脈壓影響較小，僅減少部分左腎血流量；異鉤藤堿靜脈注射5mg/kg后能明顯降低其平均動脈壓，腎血流量卻基本不受影響；而鉤藤堿（5mg/kg）和異鉤藤堿（1mg/kg）靜脈注射后，開胸犬的平均動脈壓降低明顯，心率和冠脈血流量均有下降。給予麻醉后的正常血壓的貓靜脈注射異鉤藤堿，血壓于30min內先升高后又大幅度下降，并伴有心率減慢，于1.5h時降壓效果最理想[13]；其藥代動力學過程符合二室開放模型，異鉤藤堿的降壓和減慢心率的效應與血藥濃度呈正相關[14]，血藥濃度越高，效應越明顯。

2 抗高血壓作用機制

目前，已有較多的研究從不同角度分析和探討了鉤藤堿和異鉤藤堿抗高血壓的可能機制，其降壓機制可能是通過多途徑協同作用的結果。鉤藤堿和異鉤藤堿降壓的機制可能與影響心臟功能、血管擴張、神經傳導[15]和鈣離子通道抑制[16]等有關。

2.1 對心臟的影響

心輸出量和外周血管阻力是影響血壓的兩大關鍵因素，而心臟功能對心輸出量具有直接的影響作用。文獻研究發現，鉤藤生物堿對心臟功能有多個方面的影響，主要表現為：抑制心率和抗心律失常，抑制房室傳導和降低心肌收縮力，逆轉心肌重構等，具有劑量依賴性的特點。

異鉤藤堿能影響兔心臟的傳導功能，竇房結恢復時間變長，竇房傳導減慢，心房-希氏柬和希氏柬-心室等的間期均受到了抑制，尤其是對房室傳導的抑制作用較為明顯，但可被異丙腎上腺素部分拮抗[17]。鉤藤堿也能延長Q-T間期和增寬QRS波段[18]。黃彬等[19]進行的實驗中也觀察到了相似現象，提示異鉤藤堿可用于對抗擴血管藥引起的心率加快，其減慢大鼠心率、抑制左室壓最大變化速率和心肌收縮的血藥濃度范圍為（1.27±0.07）～（2.36±0.44）mg/L[8]。異鉤藤堿能減慢豚鼠右心房節律和抑制心房收縮力，可逆性的拮抗異丙腎上腺素和組胺的正性變時作用，抑制去氧腎上腺素引起的正性變力作用，消除氯化鈣的正性變時效應，抑制左心房功能[20]；血壓下降持續時間和負性頻率效應與給藥劑量（血藥濃度）正相關[14]。鉤藤堿具有鈣拮抗劑的許多相似特點，能使豚鼠離體心臟左心房的心肌收縮力降低，功能性不應期延長[16]，氧消耗速度減慢，但其作用效果不如維拉帕米（30μmol/L）。

鉤藤水煎液能逆轉自發性高血壓大鼠（SHR）的左室肥厚，使大鼠的左室重/體重比降低，心肌超微結構逐漸恢復正常，肥大的左室明顯縮?。汇^藤逆轉心肌重構可能與抑制原癌基因C-fos的表達有關[21]。鉤藤堿還可阻止血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）生成，間接阻斷TGF-β1/Smad傳導通路[22]，抑制心室重構最終達到降壓的目的。

2.2 對血管及其平滑肌的影響

擴張血管降低外周血管阻力，改變血液動力學是降低血壓的主要方式。黃燮南等[23]發現鉤藤堿和異鉤藤堿呈劑量依賴性地抑制去甲腎上腺素所致灌流壓的升高，可對AngⅡ所致的升壓作用、對多種激動劑所致的血管收縮均具有拮抗作用，對血管床特別是小動脈有直接作用，小血管擴張使整體外周阻力降低。張麗心等[10]發現鉤藤堿能對抗K+、去氧腎上腺素和5-羥色胺等引起的大鼠腸系膜動脈、冠狀動脈和腦基底動脈血管收縮，使動脈血管松弛23%～50%，血管松弛作用隨給藥時間延長效果逐漸明顯。鉤藤堿提取物可抑制自發性高血壓大鼠（SHR）血管內皮細胞生成自由基，具有保護血管內皮細胞的作用，它對乙酰膽堿誘導的內皮依賴性血管松弛也有增強的趨勢[24-25]，但鉤藤堿和異鉤藤堿的舒張血管作用主要是由鈣通道介導，與內皮無直接關系[26]。

鉤藤堿和異鉤藤堿可抑制由AngⅡ引起的血管平滑肌細胞增殖，改善高血壓患者血管平滑肌增生的病理癥狀，可能跟其阻滯血管平滑肌細胞G0/G1期向S期細胞周期過渡的進程，下調c-myc、c-fos、AT1R、NF-κB、Stat3的蛋白表達和相應RNA轉錄等有關[27-28]。研究還認為，鉤藤堿和異鉤藤堿誘導AngⅡ致血管平滑肌細胞的凋亡，可能與下調Bcl-2蛋白表達、Bax RNA/Bcl-2 mRNA的比值上升有關[29]。鉤藤對腎素-血管緊張素-醛固酮系統的調節功能，可能與其減少血漿中AngⅡ和內皮素（ET）的水平，提高降壓基因相關肽（CGRP）的活性有關[30]。宋雪云[31]也觀察到了鉤藤方提取物能顯著增加SHR大鼠血清NO含量，降低大鼠血清ET的含量。李艷菊等[32]發現鉤藤堿呈濃度依賴性地升高細胞上清液中NO的含量和NOS活性，降低c-myc mRNA、升高rHRG-1和NOS mRNA的表達，抑制AngⅡ誘導大鼠血管平滑肌細胞的增殖，對防治高血壓血管重塑具有積極的意義[27]。鉤藤堿對AngⅡ誘導的心肌細胞肥大的抑制作用可能與促進NO釋放，抑制CaN mRNA和ERK2 mRNA表達有關[33]。

2.3 對離子通道的影響

經過總結發現，鉤藤堿和異鉤藤堿主要是對Ca2+離子通道有影響，可抑制Ca2+內流和影響大電導-Ca2+激活K+通道（BKCa）的開放，影響血管平滑肌細胞膜電位及傳遞，使平滑肌松弛，導致血管擴張和血壓降低。BKCa表達于各類細胞膜中，是膜電位活動調節的重要通道。鉤藤堿和異鉤藤堿濃度依賴性地開放BKCa，抑制Ca2+內流，保持靜息膜電位，使肌張力降低[34]。該過程對心臟、血管及其平滑肌和部分神經元的活動都有相關的影響作用。

開麗等[35]發現鉤藤堿可縮短大鼠肺動脈平滑肌細胞的鈣激活鉀通道（KCa）的開放間期，提示鉤藤堿在預防和治療肺動脈高血壓方面具有較好的應用價值；鉤藤堿濃度越大，BKCa平均開放時間越長[36]，在高血壓患者中作用更為明顯[37]，可能與BKCa對Ca2+敏感性有關[38]。鉤藤堿能抑制瞬間外向K+電流和延遲整流K+通道，影響K+通道在小鼠神經母細胞瘤N2a細胞的作用[39]。異鉤藤堿可致誘導豚鼠心律失常所需的Ouabain（哇巴因）劑量增加，使氯化鈣誘導的大鼠心律失常的發病時間點延后和縮短發病時間；原因可能與異鉤藤堿抑制豚鼠和大鼠心肌細胞的Ca2+內流，影響動作電位時程[40]有關，顯示出異鉤藤堿具有明顯的防治心律失常的作用。張麗心等[10]也發現1mmol/L鉤藤堿能明顯抑制大鼠血管平滑肌細胞外鈣離子內流，降低血管平滑肌細胞的鈣離子濃度，隨給藥時間延長效果逐漸明顯。鉤藤堿還具有與維拉帕米一樣的部分效應，可抑制去甲腎上腺素誘發的主動脈條收縮反應[16]。鉤藤堿還對HERG相關基因編碼的鉀通道具有抑制作用[41]，導致復極時間延長，阻滯信號傳導。異鉤藤堿還對血液系統中血小板的外鈣內流產生抑制作用[42-43]，而不影響其內鈣的釋放，從而抑制血小板聚集和血栓形成。

2.4 對神經系統作用的影響

血腦屏障是影響藥物進入大腦發揮作用的關鍵環節。鉤藤堿和異鉤藤堿為四輪環吲哚類的生物堿，可透過血腦屏障進入大腦，對腦和神經具有一定的抑制作用。其主要是通過減少腦內神經遞質分泌[44]，抑制中樞神經系統興奮，使心臟和血管的興奮性降低，平滑肌松弛或擴展，導致心輸出量減少和血管阻力降低，直接引起血壓下降。

鉤藤堿可逆轉由苯丙胺引起的中樞神經遞質水平改變，對抗條件性位置偏愛的表達[45]，表明鉤藤堿參與了腦內神經遞質的調節，降低了神經遞質釋放；該反射作用可能還與N-甲基-D-天冬氨酸受體（NR2β）有關[46]。側腦室注射入鉤藤堿時，可誘發腦干中樞出現大量fos樣免疫反應神經元，其原因可能是神經元上的Ca2+通道被阻斷從而影響了蛋白質的磷酸化，其降壓作用可能與調節腦內血管相關核團中c-fos表達有關[47]。鉤藤堿和異鉤藤堿還具有保護一氧化氮和其他致炎細胞因子等導致的神經膠質細胞損傷[48]，通過下調NOS蛋白和蛋白激酶等水平，使神經細胞興奮性減弱，引起相應的血管松弛和血壓下降。此外，鉤藤堿還具有抑制頸動脈竇壓力感受性反射（CSB）的作用[49]，可能與神經元上牽張敏感性離子通道鈣內流受抑制有關。

3 結語

綜上所述，鉤藤堿和異鉤藤堿是鉤藤中主要的降壓活性成分，其降壓作用是通過多途徑協同作用的結果，總結歸納為：鉤藤堿和異鉤藤堿可阻滯離子通道抑制細胞鈣內流、抑制神經傳導，擴張小動脈、減慢心率和心輸出量，抑制血管平滑肌增生等，且具有明顯的劑量-效應關系。鉤藤堿和異鉤藤堿對心腦系統的影響較為廣泛，具有很好的開發前景。近年來，利用代謝組學和網絡藥理學對鉤藤的研究和分析[50-51]逐漸興起，將有助于闡明其活性成分、藥理作用特點和作用機制之間的關系，更好的利用其藥用價值。

然而，由于鉤藤堿和異鉤藤堿的穩定性較差，至今《中國藥典》中尚未收載其含量測定項的內容，在用法與用量中還標明了“后下”[5]，其轉化和代謝的產物沒有顯現出降低血壓的藥理活性[52]，因此對鉤藤及其成分的劑型制備和質量控制等方面，還有待進一步深入研究，以便更好的指導生產實踐和臨床合理應用。