弱視的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)檢查研究進(jìn)展

孫燕，嚴(yán)興科，侯靜梅，吳保華，劉安國，鄭雯

弱視是指眼部無器質(zhì)性病變，以功能性因素為主所引起的遠(yuǎn)視力≤0.8 且不能矯正者[1-2]。目前反映弱視主觀視功能的檢查手段有視力、矯正視力、對(duì)比敏感度、三級(jí)視功能等。然而眾多研究表明，弱視中樞病變存在于大腦皮質(zhì)[3-5]，功能性異常引發(fā)的腦皮質(zhì)形態(tài)學(xué)改變影響著弱視的發(fā)病，也影響著弱視病變的診療及愈后。

當(dāng)前認(rèn)為，弱視發(fā)病從視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞至中樞視皮質(zhì)均可發(fā)生不同程度的功能及形態(tài)學(xué)異常，最終影響視覺信號(hào)處理[6]。臨床視功能檢查可初步判斷患者弱視的類型及程度、治療及恢復(fù)狀況，但影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展使人們對(duì)弱視的中樞性研究的評(píng)價(jià)更直觀、更深入、更便捷，從而帶動(dòng)了弱視病因及病機(jī)的研究。目前，針對(duì)弱視發(fā)病采用的影像學(xué)檢查手段包括超聲（ultrasonic，US）、光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）、功能近紅外光譜成像（functional near-infrared spectroscopy，fNIRs）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術(shù)等。本文對(duì)近年來弱視的神經(jīng)影像學(xué)檢查技術(shù)和應(yīng)用情況進(jìn)行概述。

1 眼科臨床影像學(xué)檢查

1.1 US 檢查

US 是指弱超聲波照射眼部組織界面時(shí)發(fā)生反射及折射，將組織的反射波進(jìn)行圖像化處理的技術(shù)。該技術(shù)主要從示波屏上的波幅、數(shù)目以及波的先后次序等來判斷有無病變。A型超聲是根據(jù)超聲波穿過眼組織不同界面的時(shí)間幅度顯示的一維圖象。B 型超聲利用組織界面發(fā)生反射，部分聲波返回形成回聲，回聲經(jīng)換能器形成光點(diǎn)顯示在監(jiān)視器上，多個(gè)光點(diǎn)可構(gòu)成一幅眼球和眼眶的二維斷層圖像，從而顯示出眼部病理改變[7]。目前，對(duì)弱視眼行眼部超聲檢查可獲得眼軸長(zhǎng)數(shù)值，被證實(shí)與弱視眼屈光度具有相關(guān)性。臨床上，陳茜等[8]對(duì)各類型弱視眼行視網(wǎng)膜及黃斑部厚度的測(cè)量，發(fā)現(xiàn)其與屈光不正性、屈光參差、高度近視及斜視性弱視發(fā)病機(jī)制、病變程度、弱視分類、弱視發(fā)病與年齡、眼軸之間有相關(guān)性?？ㄋ沟萚9]發(fā)現(xiàn)，使用AB 型超聲檢查弱視眼在屈光度數(shù)、晶狀體調(diào)節(jié)力、玻璃體深度和總軸長(zhǎng)等方面與健眼相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可對(duì)各屈光成分軸長(zhǎng)與弱視屈光度變化、弱視類型與程度的相關(guān)性進(jìn)行探討，并思考與病變機(jī)制的關(guān)系。換言之，AB 超行弱視眼軸長(zhǎng)的測(cè)量對(duì)研究弱視發(fā)病機(jī)制及病變程度具有重要意義，同時(shí)各部分軸長(zhǎng)的變化與屈光度變化間也存在尚未完全探知的相關(guān)性。AB 超檢查的測(cè)量誤差可通過培訓(xùn)專人負(fù)責(zé)操作儀器等方式來減少。

1.2 OCT 檢查

OCT 是一種非接觸性的、在活體上對(duì)視網(wǎng)膜細(xì)微結(jié)構(gòu)進(jìn)行橫斷面掃描的方法，利用低相干光對(duì)生物組織進(jìn)行斷層掃描，并以圖形或數(shù)字形式顯示，提供量化診斷指標(biāo)，對(duì)患者無損傷且分辨率高于B 超、CT 和MRI[10-12]。

目前運(yùn)用OCT、頻域OCT 對(duì)視網(wǎng)膜進(jìn)行掃描，發(fā)現(xiàn)不同類型弱視組視網(wǎng)膜、黃斑區(qū)不同區(qū)域厚度及體積有所不同。張艷芳等[13]對(duì)弱視及正常兒童進(jìn)行的視網(wǎng)膜厚度與容積比進(jìn)行測(cè)量發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)視性弱視組A4、A6、A7、A8 區(qū)網(wǎng)膜厚度厚于近視組。大量研究顯示，弱視程度、類型及發(fā)病原因不同，其患者視網(wǎng)膜各區(qū)厚度有所不同。近年來有關(guān)青少年屈光不正的研究中，李應(yīng)翠[14]、孔樂等[15]行OCT 檢查黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度及容積均較正常對(duì)照組大，尤以內(nèi)環(huán)鼻側(cè)和上方視網(wǎng)膜顯著,且常與弱視程度相關(guān)，與等效球鏡呈顯著正相關(guān)，與眼軸長(zhǎng)度及眼壓呈負(fù)相關(guān)，為弱視解剖學(xué)及發(fā)病機(jī)制積累了數(shù)據(jù)。因此表明，OCT 檢查局限于視網(wǎng)膜黃斑厚度體積的測(cè)量，但測(cè)量結(jié)果相對(duì)精確，對(duì)其檢測(cè)結(jié)果聯(lián)系中樞機(jī)制理論研究，可進(jìn)一步判斷視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)功能的改變與中樞神經(jīng)大腦皮質(zhì)功能改變的相關(guān)性，便于探討弱視發(fā)病機(jī)制、病變類型、程度及臨床療效，通過弱視檢查手段判斷治療效果，指明治療方向。

2 fNIRs 技術(shù)

fNIRs 技術(shù)是利用在700～900 nm 范圍內(nèi)近紅外波段光對(duì)人體不同組織具有良好通透性，對(duì)血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、含氧血紅蛋白（oxyhemoglobin，Hb02）的光吸收系數(shù)存在差異的特性，研究生物組織結(jié)構(gòu)性質(zhì)的一種光譜分析技術(shù)。因其具有實(shí)時(shí)、方便、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)為臨床提供了一種新的可床邊實(shí)施應(yīng)用的分析檢查手段。目前fNIRs 已被用于研究諸如弱視等伴有運(yùn)動(dòng)處理缺陷的疾病的血液動(dòng)力學(xué)變化[16]。Iwata 等[17]對(duì)于弱視患者的fNIRs 檢查研究發(fā)現(xiàn)，兩眼睜開的受試者HbO2變化明顯高于一只眼睛閉著的受試者，從腦功能激活的角度來看，在不遮擋健康眼睛的情況下進(jìn)行弱視治療可能效果最好。本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)根據(jù)前期研究成果推測(cè)，針刺進(jìn)行弱視治療能明顯改善HbO2、Hb 和總血紅蛋白（total hemoglobin,tot-Hb）的濃度，顯著調(diào)節(jié)視皮層異常神經(jīng)元功能，可通過fNIRs 配合實(shí)驗(yàn)研究探討弱視腦機(jī)制改變[18]。

因fNIRs 能夠記錄來自視覺皮層的移動(dòng)刺激的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，在弱視研究中可針對(duì)不同的治療手段治療前后對(duì)其視皮層血流變化的部位及范圍進(jìn)行觀察，有利于明確弱視發(fā)生機(jī)制及判斷弱視發(fā)生及治療的即時(shí)腦功能反應(yīng)，與MRI 聯(lián)合應(yīng)用能夠彌補(bǔ)其精確度較差，定位欠準(zhǔn)確的情況。

3 MRI 技術(shù)

MRI 技術(shù)是利用原子核在磁場(chǎng)中的信號(hào)重建而成像，具有較高的軟組織分辨率、可任意斷面成像、無電離輻射，是一種安全無創(chuàng)的生物自旋成像技術(shù)。MRI 在眼科臨床診療中對(duì)眼外肌、眼眶及視神經(jīng)病變甚至軟組織、骨性組織及血管也有極好的顯示[19]，增強(qiáng)后更具優(yōu)勢(shì)，在一定程度上已代替CT檢查[20]。因可使視皮質(zhì)區(qū)或周圍腦組織顯影故可協(xié)助弱視病變定位。Lebedeva IS 等[21]對(duì)單眼弱視兒童行MRI 腦灰質(zhì)參數(shù)分析見，弱視眼視力與其腦皮質(zhì)厚度具有正相關(guān)性，大腦半球間厚度差異未見。而Allen 等[22]通過MRI 技術(shù)發(fā)現(xiàn)弱視眼大腦激活范圍明顯減少。這些發(fā)現(xiàn)支持弱視兒童視皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常的假設(shè)。

3.1 功能磁共振成像

功能性磁共振成像 （functional magnetic resonance imaging，fMRI）其實(shí)質(zhì)就是在磁共振成像的基礎(chǔ)上獲取大腦活動(dòng)的功能圖像，以獲取被試者對(duì)所給語言、圖形、聲音等刺激進(jìn)行加工時(shí)產(chǎn)生的fMRI 信號(hào)并加以分析，以確定這些刺激與對(duì)應(yīng)腦區(qū)的關(guān)系，從而分析其腦機(jī)制。fMRI 技術(shù)中的腦血流測(cè)定包含有注射造影劑、彌散加權(quán)、灌注和血氧水平依賴成像等方法。Nguyen 等[23]使用fMRI 發(fā)現(xiàn)弱視眼視皮層激活度低，治療后多處皮質(zhì)如次級(jí)視覺皮層、楔葉、舌回、額頂部等激活強(qiáng)度增加至與正常相等或更強(qiáng)。證實(shí)早期而有效的弱視治療可以誘導(dǎo)皮質(zhì)可塑性，從而提高視力。劉虎等[24]也用fMRI 比較了斜視性弱視組和正常組雙眼像素指數(shù)發(fā)現(xiàn)，斜視性弱視的發(fā)病機(jī)制可能與皮層細(xì)胞減少以及弱視眼對(duì)高空間頻率視信息存在的采樣、編碼異常有關(guān)。

由此可見，fMRI 對(duì)于弱視未行治療及治療前后中樞部位的組織變化及功能異常的強(qiáng)弱的研究，可對(duì)弱視的發(fā)病的中樞機(jī)制和視皮層神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)功能的可塑性研究有很大幫助[14]。但fMRI 在弱視研究中存在的問題有，當(dāng)一定的刺激誘導(dǎo)如視力表等使患者產(chǎn)生信號(hào)，若患者依從性不佳，結(jié)論的準(zhǔn)確性則被質(zhì)疑；對(duì)弱視患者視覺皮質(zhì)中樞精確定位及形態(tài)學(xué)支持尚存在困難。

3.2 血氧依賴性的功能核磁共振成像

血氧依賴性的功能核磁共振 （blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）是目前最常用的fMRI 技術(shù)，它的主要原理是血液中包含逆磁物質(zhì)氧合血紅蛋白和順磁物質(zhì)去氧血紅蛋白，當(dāng)給予刺激時(shí)，需要消耗體內(nèi)的氧合葡萄糖，刺激開始時(shí)一段時(shí)間內(nèi)血氧水平下降，隨著神經(jīng)元的興奮，帶來更多的血氧，去氧血紅蛋白相對(duì)減少，這樣兩種不同磁化物質(zhì)的增減狀態(tài)不同，表現(xiàn)的不同信號(hào)反映了相關(guān)腦區(qū)的激活狀態(tài)。因可以探測(cè)到已激活的大腦皮層位置及其范圍，對(duì)于研究弱視發(fā)病機(jī)制及后續(xù)治療效果評(píng)價(jià)有很大優(yōu)勢(shì)。Zeng 等[25]在BOLD-fMRI 檢查過程中，發(fā)現(xiàn)弱視患者的Brodmann 區(qū)域（BA）17 及其他外泌體區(qū)域與正常視力組相比，活動(dòng)區(qū)域減少，激活水平降低。Gupta等[26]研究發(fā)現(xiàn)利用遮蓋療法治療斜視性弱視，治療后較治療前大腦枕葉、顳葉及頂葉視皮層激活范圍明顯擴(kuò)大，證實(shí)了人類弱視可能導(dǎo)致枕葉皮質(zhì)功能障礙，降低初級(jí)視區(qū)活動(dòng)。李陽等[27]運(yùn)用BOLD-fMRI 階段性評(píng)價(jià)屈光參差性弱視兒童在規(guī)范弱視訓(xùn)練后視皮質(zhì)。各階段功能區(qū)激活主要集中在左枕葉（Brodmann18 區(qū))、枕中回(Brodmann19 區(qū))、邊緣葉(Brodmann19 區(qū))、雙側(cè)頂上小葉 （Brodmann7 區(qū))、右枕葉舌回（Brodmann17 區(qū))，從中得出結(jié)論弱視者大腦皮質(zhì)Brodmann區(qū)（18、19、7、11 區(qū)）活動(dòng)減少，經(jīng)規(guī)范化治療后激活區(qū)較治療前激活面積顯著擴(kuò)大。BOLD-fMRI 可將獲得的功能圖像定位于結(jié)構(gòu)圖像，通過分析軟件獲得精確的視覺皮層激活圖，同時(shí)聯(lián)合VEP、OCT 及PET，使對(duì)大腦皮層激活區(qū)域的分區(qū)及分析清晰可見，客觀精確。BOLD-fMRI 對(duì)于弱視色覺及視覺運(yùn)動(dòng)覺功能降低的神經(jīng)機(jī)制尚不明確[28]。

3.3 彌散張量成像

彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是在彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項(xiàng)無創(chuàng)直觀的MRI 技術(shù)，它根據(jù)組織內(nèi)水分子各向異性的彌散運(yùn)動(dòng)所致的信號(hào)差異來判斷組織及神經(jīng)纖維軸索及髓鞘的病理改變。是目前唯一能在活體顯示白質(zhì)纖維束的走行，反映白質(zhì)纖維束的病理狀態(tài)及其鄰近病變的解剖關(guān)系等信息的非侵入性手段，滿足了弱視發(fā)病機(jī)制中樞研究的要求。近年有學(xué)者利用DTI 技術(shù)證明視放射微觀結(jié)構(gòu)與視覺系統(tǒng)的發(fā)育成熟有關(guān)[29]。Xie 等[30]在用DTI 對(duì)弱視兒童進(jìn)行視輻射的掃描和纖維跟蹤技術(shù)重建后對(duì)其同項(xiàng)異性進(jìn)行分析并得出結(jié)論，弱視組視輻射的前部容積數(shù)低，這間接反映出弱視患者視皮質(zhì)的功能不足。郭明霞等[31]利用DTI 對(duì)屈光不正性弱視患者檢測(cè)胼胝體和視輻射各項(xiàng)異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，屈光不正性弱視患者背側(cè)視皮質(zhì)區(qū)域激活范圍與強(qiáng)度以及視輻射FA 值顯著降低，表明弱視視皮層功能損害的主要機(jī)制可能是胼胝體后部和視輻射發(fā)育不良，視皮層神經(jīng)元活動(dòng)減少或神經(jīng)元同步化活動(dòng)減少，由此可見，DTI 檢查尤其聯(lián)合運(yùn)用BOLD-fMRI 檢查對(duì)視刺激下視皮質(zhì)的活動(dòng)部位以及視路腦白質(zhì)的激活范圍、強(qiáng)度變化均有參數(shù)顯示。可將功能變化和結(jié)構(gòu)異常相互聯(lián)系，從而進(jìn)一步了解弱視的發(fā)病機(jī)制，方便并從中尋找有效的治療方法。

4 視覺誘發(fā)電位

視覺誘發(fā)電位（vision evoked potential，VEP）指將視覺刺激給予神經(jīng)系統(tǒng)，在相應(yīng)部位記錄到的電位變化，當(dāng)視覺系統(tǒng)某一水平發(fā)生病變或功能障礙時(shí)，誘發(fā)電位的相應(yīng)部分出現(xiàn)潛伏期、波幅及波形改變。對(duì)于視神經(jīng)病變DTI 可發(fā)現(xiàn)VEP 異常的患側(cè)視路的FA 值較正常眼和對(duì)照組明顯降低，平均擴(kuò)散率(Mean diffusion rate，MD)值明顯升高，證實(shí)了視路腦白質(zhì)存在脫髓鞘和軸突損傷，并且發(fā)現(xiàn)DTI 參數(shù)值與VEP P100 波潛伏期之間具有顯著相關(guān)性；證實(shí)了VEP 的異常在全視路中存在相應(yīng)投射區(qū)[32]。這表明弱視患兒除了視皮層功能缺陷外，還存在著更為復(fù)雜的白質(zhì)纖維束功能障礙，可DTI探查。本項(xiàng)目組曾行針刺治療功能性弱視的臨床觀察及圖形視覺誘發(fā)電位 （pattern visual evoked potential,P-VEP）研究，發(fā)現(xiàn)針刺治療后弱視眼視力明顯改善[33]。結(jié)合弱視VEP的改變觀察DTI 的變化，對(duì)視神經(jīng)外周段及中樞段病理改變的具體部位的一致性進(jìn)行分析，進(jìn)一步判斷弱視的發(fā)病機(jī)制及病變過程，應(yīng)用前景廣泛。

5 小結(jié)與展望

弱視病因復(fù)雜，類型繁多，病程遷延，臨床視功能檢查分析可獲得患兒外在的視覺指標(biāo)，如何應(yīng)用檢查方法為弱視病因判斷、分型治療及療效評(píng)估提供合理的理論支持，成為筆者研究的方向?，F(xiàn)階段弱視的臨床檢查方法難以直接評(píng)估其發(fā)病的中樞病理機(jī)制，而影像學(xué)技術(shù)能夠直觀無創(chuàng)的檢測(cè)眼部及視覺中樞的病理改變，使弱視研究更直觀、更深入、更便捷，帶動(dòng)弱視病因及病機(jī)的研究。也有研究者對(duì)弱視的研究，有從臨床觀察[34]和對(duì)治療經(jīng)驗(yàn)[35]進(jìn)行總結(jié)。筆者通過對(duì)現(xiàn)有研究的總結(jié)梳理，目前研究中采用AB 超眼軸檢查對(duì)眼內(nèi)各成分深度如前房深度、晶體調(diào)節(jié)前后厚度、玻璃體深度等進(jìn)行測(cè)量，結(jié)合OCT 檢查的視網(wǎng)膜各區(qū)容積數(shù)據(jù)，與臨床研究中患兒視力、屈光度、對(duì)比敏感度、三級(jí)視功能等變化情況的聯(lián)系進(jìn)行探討。fNIRs 技術(shù)及BOLD-fMRI 技術(shù)的應(yīng)用，推動(dòng)了弱視腦功能機(jī)制研究，通過MRI 技術(shù)對(duì)弱視及眼部病變進(jìn)行解剖像大腦定位，BOLD-MRI 可對(duì)各功能區(qū)域變化及功能連接變化程度進(jìn)行反映及分析，而DTI 聯(lián)合VEP 討論對(duì)視神經(jīng)通路傳導(dǎo)及腦白質(zhì)的相應(yīng)結(jié)構(gòu)表現(xiàn)建立聯(lián)系及關(guān)系，非常有助于對(duì)疾病變化的機(jī)制進(jìn)行判斷。

弱視是由視覺剝奪引起的視皮層的生理學(xué)改變、雙眼相互作用或斜視所發(fā)生的視覺中樞的功能性變化而引起，同時(shí)存在腦皮質(zhì)的主動(dòng)性抑制及外側(cè)膝狀體的組織學(xué)改變。雖然目前尚無法使分子生物學(xué)與臨床視光學(xué)、神經(jīng)眼科學(xué)很好地結(jié)合并應(yīng)用于視中樞神經(jīng)組織的本質(zhì)研究。但隨著臨床檢查手段的完善、多種檢查手段的聯(lián)合應(yīng)用及分析，主觀視功能檢查聯(lián)合VEP 以及神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)特別是多模態(tài)磁共振成像技術(shù)的融合應(yīng)用，將為弱視視覺信號(hào)傳導(dǎo)到大腦皮層的功能及代謝變化，為其臨床表現(xiàn)及弱視腦功能的作用機(jī)制，提供有力的療效評(píng)價(jià)手段。