左乙拉西坦在腦膠質(zhì)瘤治療中的作用與研究進展

徐德琴，呂曉燕，徐學君，佘明金

（武警安徽省總隊醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230041）

腦膠質(zhì)瘤為常見顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤，占原發(fā)性惡性腦腫瘤的77%[1]，占所有原發(fā)性腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的30%[2]。膠質(zhì)瘤中，多形性膠質(zhì)母細胞瘤預后最差，但至今仍未找到有效治療方法，臨床常以手術切除6 周后進行放射治療，同時每日給予替莫唑胺（TMZ）治療，至少6 個月[3-4]。該方案是腦膠質(zhì)瘤的主要標準治療方案，患者中位總生存期為14.6 個月[5-6]。腦部腫瘤與癲癇存在一定相關性，癲癇患者中腦腫瘤的發(fā)生率為4%，而腦腫瘤患者中癲癇的發(fā)生率為30%[7]。20% ～45%的腦膠質(zhì)瘤患者首發(fā)癥狀為癲癇，15% ～30%的膠質(zhì)瘤患者在病程中會出現(xiàn)癲癇[8-9]，在多形性膠質(zhì)母細胞瘤患者中，存在癲癇風險的患者占40% ～60%[10]。癲癇在腦腫瘤特別是腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展中處于獨特地位，近年來越來越多的研究側(cè)重于抗癲癇藥物用于腦膠質(zhì)瘤的治療。新型抗癲癇藥物左乙拉西坦（LEV）治療多種類型的癲癇發(fā)作有效果[11-12]，其用于腦膠質(zhì)瘤的研究逐漸受到關注。在此，就LEV 用于腦膠質(zhì)瘤的研究文獻綜述如下。

1 作用機制

1.1 減少F98 膠質(zhì)瘤細胞與膠質(zhì)細胞間異型細胞的偶聯(lián)

研究表明，膠質(zhì)瘤細胞與周圍環(huán)境間的異細胞間隙連接通信（H-GJC）促進了膠質(zhì)瘤的進展。ISMAIL 等[13]通過驗證F98 大鼠膠質(zhì)瘤細胞H-GJC 在體外的功能特性，評價LEV 和／或地塞米松孵育后的H-GJC，結果表明，LEV 和／或地塞米松顯著減少了異細胞間偶聯(lián)細胞的數(shù)量。

1.2 增強膠質(zhì)母細胞瘤細胞對TMZ 的敏感

DNA 修復酶O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）是普通存在于正常細胞中的DNA 修復蛋白，其表達調(diào)控機制主要包括組蛋白乙酰化、啟動子甲基化和轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控等，參與保護染色體免受烷化劑細胞毒作用的損傷，在膠質(zhì)瘤細胞中的表達與其耐藥性密切相關。

TMZ 是近十幾年公認治療膠質(zhì)瘤的首選藥物，但臨床觀察結果顯示，隨著用藥時間的延長和用藥量的增加，膠質(zhì)瘤細胞逐漸對其產(chǎn)生了耐藥，主要是因為腫瘤細胞內(nèi)表達的MGMT 使DNA 烷基化，特別是甲基化得到修復，從而使腫瘤細胞對TMZ 產(chǎn)生耐藥[14]。

NATSUME 等[15]報道，細胞內(nèi)p53 蛋白的積累可下調(diào)MGMT 的表達。BOBUSTUC 等[16]的研究結果顯示，LEV 通過增強對p53 介導的MGMT 的抑制作用，增加組蛋白去乙酰化酶的轉(zhuǎn)錄，在MGMT 啟動子上形成復合物，從而抑制其活性[17-18]，增強TMZ 的抗癌作用。KIM 等[19]在一個單一機構的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，接受LEV 聯(lián)合TMZ 治療的患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），與未接受LEV 治療患者相比顯著延長（PFS，9.4 個月比6.7 個月，P＝0.010；OS，25.7 個月比16.7 個月，P＝0.027）。

1.3 改善高級別腦膠質(zhì)瘤患者的語言記憶功能

由于腫瘤的占位效應[20]、神經(jīng)遞質(zhì)改變[21]等多種因素，導致腦膠質(zhì)瘤患者認知功能下降，表現(xiàn)為其注意、記憶、視覺空間、算術、數(shù)字符號運用、填圖等能力均低于健康人。

DE GROOT 等[22]分別以LEV、丙戊酸鈉和苯妥英鈉對腦膠質(zhì)瘤術后患者的認知功能進行干預，評估患者的注意力、執(zhí)行功能、言語記憶、工作記憶、心理運動功能和信息處理速度，結果發(fā)現(xiàn)，LEV 不會引起高級別腦膠質(zhì)瘤患者額外的認知缺陷，可特異性地提高患者的信息存儲能力，改善言語記憶功能。

1.4 增強膠質(zhì)瘤周圍組織中突觸囊泡蛋白2A（SV2A）的表達

SV2A 是一種可調(diào)節(jié)動作電位依賴性神經(jīng)遞質(zhì)釋放的囊泡蛋白，在腫瘤細胞中表達較低，而在腫瘤周圍區(qū)域表達較高。腫瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)，SV2A 是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞標志物。研究發(fā)現(xiàn)，SV2A 是新型抗癲癇藥物LEV 的作用位點[23-24]。

DE GROOT 等[25]報道，LEV 治療腦膠質(zhì)瘤效果良好的患者，腫瘤組織和腫瘤周圍組織中SV2A 表達明顯增強（平均8.1，SD 7.7，P ＜0.01；平均45.6，SD 11.2，P ＜0.01）。SV2A 的表達水平可預測LEV 單藥治療的療效，準確率為91%。

2 治療現(xiàn)狀

目前，LEV 治療腦膠質(zhì)瘤還處于臨床試驗階段，其藥品說明書還未將治療腦膠質(zhì)瘤列入適應證，文獻主要集中在個案報道，治療方法上均是與TMZ 或地塞米松聯(lián)用[26-27]。也有研究報道，LEV 單用與聯(lián)用替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤比較，單藥治療時僅有微弱的抑制腫瘤細胞生長的作用[28]。

3 展望

腦膠質(zhì)瘤是復雜的疾病，故單一療法可能不適用于每例患者。多數(shù)研究報告均建議采用多模式治療方法，LEV 對TMZ 有增敏作用，有利于解決TMZ 的耐藥問題。LEV 抗腦膠質(zhì)瘤的作用機制尚需進一步研究。SAKATA等[29]報道，1 例伴有癲癇的肺部多處轉(zhuǎn)移腺樣囊性癌患者，給予LEV 單藥治療5 個月后，胸部CT 檢查示肺部病灶消退，為研究LEV 治療其他腫瘤提供了啟迪。