糖皮質激素治療新型冠狀病毒肺炎的有效性和安全性分析*

幸海燕，陳劍鴻

（陸軍軍醫大學大坪醫院藥劑科，重慶 400042）

自2019 年12 月湖北省武漢市發現新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）以來，我國其他地區及境外相繼報告了確診和疑似病例，但新冠肺炎患者的疾病特征、發病機制尚未闡明，且尚無針對新冠肺炎確認有效的抗病毒治療方法，使臨床診治面臨嚴峻挑戰。目前，臨床多參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》《冠狀病毒SARS-CoV-2 感染：醫院藥學工作指導與防控策略專家共識（第二版）》等國內外指南文獻，并結合一線救治經驗開展新冠肺炎的診治，其中部分指南推薦對重型、危重型新冠肺炎可酌情短期內使用糖皮質激素[1-4]，但糖皮質激素治療的風險與獲益尚無確切循證醫學證據，臨床實踐中對其使用存在較大爭議。為此，對糖皮質激素既往在嚴重急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）等病毒性肺炎治療中的應用情況進行總結，結合最新指南，并參考一線用藥經驗，探討糖皮質激素治療新冠肺炎的有效性和安全性，為臨床一線抗擊新冠肺炎疫情提供用藥參考。

1 概述

糖皮質激素屬于類固醇激素（甾體激素），生理劑量糖皮質激素不僅為體內糖、蛋白質、脂肪代謝的調控所必需，還具有調節鉀、鈉和水代謝作用，對維持機體內外環境平衡起重要作用；藥理劑量糖皮質激素具有抗炎、免疫抑制、抗病毒和抗休克等多種作用[5]。糖皮質激素的適用范圍極為廣泛，可用于內分泌系統疾病、呼吸系統疾病、血液系統疾病和風濕性疾病和自身免疫病等的治療，但長時間或高劑量應用可導致醫源性庫欣綜合征、消化系統綜合征、高血壓、動脈粥樣硬化、骨質疏松或骨折、誘發或加重各種感染、影響兒童生長發育等一系列不良反應[6]。糖皮質激素可通過激活糖皮質激素受體（GR）調節炎癥相關基因的轉錄，阻斷細胞因子受體（IL-R）的合成，抑制轉錄因子激活劑蛋白-1（AP-1）對靶基因的誘導，誘導脂皮素-1 的生成等途徑發揮強大的抗炎作用[7]。這是糖皮質激素治療支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、特發性間質性肺炎等[8]肺部疾病的重要機制之一，但其在肺炎中的應用卻頗受爭議。

2 既往臨床治療肺炎應用情況

2.1 重癥社區獲得性肺炎（CAP）

重癥肺炎是一種進展性肺部炎癥，可由局部感染快速演變為全身性感染、嚴重膿毒癥、感染性休克、多器官功能障礙綜合征[9]。研究表明，多數重癥肺炎患者的死亡發生于氣道分泌物與血液中的病原體被清除后，提示僅僅通過有效的抗感染治療尚不足以有效改善預后[10]。因此，重癥肺炎患者的輔助治療措施引起了學界關注。目前的研究認為，重癥肺炎局部炎癥的擴散和體內瀑布樣炎性反應與抗炎性反應失代償相關，迅速暴發的“炎性因子風暴”可能是肺炎患者進展到器官功能衰竭和死亡的主要原因，故抑制體內炎性反應是治療重癥肺炎的另一策略[11]。《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016 年版）》指出，糖皮質激素可降低合并感染性休克CAP 患者的病死率，推薦琥珀酸氫化可的松200 mg/d 短療程（不超過7 d）應用以糾正感染性休克，但對未合并感染性休克的重癥CAP 患者的獲益并不確定[12]。美國胸科學會（American Thoracic Society，ATS）聯合美國感染病學會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）共同發布的2019 年版《成人社區獲得性肺炎的診斷和治療》臨床實踐指南不推薦非重癥CAP 患者（強推薦，高質量證據）、重癥CAP 患者（有條件推薦，中等質量證據）、重癥流感相關肺炎患者（有條件推薦，低質量證據）常規使用糖皮質激素，因其在死亡率和器官衰竭方面的獲益并不確切[13]。但對于合并難治性膿毒癥休克的肺炎患者，在液體復蘇和血管活性藥物治療基礎上可適當使用糖皮質激素[14]。短療程（不超過7 d）使用240 mg/d 氫化可的松等效劑量糖皮質激素的主要風險為血糖升高[15]。

2.2 SARS

目前，由于大多數病毒性肺炎尚無針對性的抗病毒治療方法，支持治療和輔助性藥物治療，如糖皮質激素、免疫調節劑等受到廣泛重視[16]，但尚未達成共識。SARS暴發期間，糖皮質激素曾被廣泛應用，但其獲益與風險至今仍未明確。1 項由世界衛生組織SARS 治療專家組主導的系統評價納入了15 項研究[17]，其中僅有4 項研究提供了結論性數據，并顯示糖皮質激素可能與患者的不良結局有關。第1 項為病例對照研究，對出現（15 例）和未出現（30 例）SARS 相關精神障礙的患者進行了對照分析，出現SARS 相關精神障礙的患者在住院期間接受了較對照組更高累計劑量的糖皮質激素治療，兩組患者的氫化可的松等效劑量中位值分別為10 975 mg 與6 780 mg（P=0.017）[18]。第2 項隨機對照試驗，納入了16 例非重癥監護室（ICU）SARS 患者，結果9 例早期（自發熱起平均4.8 d[95%CI（4.1，5.5）]）應用氫化可的松的患者，感染后第2，3 周出現了較單用0.9%氯化鈉注射液的患者更嚴重的病毒血癥[19]。另外2 項來自國內的研究則顯示，患者的糖尿病和缺血性壞死等并發癥與糖皮質激素治療有關，且高劑量（甲潑尼龍最高日劑量275 mg/d）、長療程（最長30 d）使用是發生并發癥的重要影響因素[20-21]。此外，由于納入系統評價的研究主要為觀察性研究，且因方法學的局限性使其發表偏倚不可避免，因此不可由此否定糖皮質激素在SARS治療中的作用。還有研究支持在冠狀病毒感染的患者中使用低、中等劑量的糖皮質激素，可降低重癥SARS患者的死亡率，并縮短住院時間，且不會導致繼發感染和其他并發癥[22]。

2.3 MERS

中東呼吸綜合征（MERS）暴發期間，糖皮質激素也是重要的輔助治療藥物。部分研究認為，糖皮質激素不能改善MERS 合并ARDS 患者的遠期臨床結局[23]，且可能與骨壞死、譫妄和肺曲菌病有關[24]。1 項回顧性研究報道了309 例MERS 重癥成年患者，其中151 例患者（占49%）接受了糖皮質激素治療（氫化可的松等效中位劑量300 mg/d）。結果顯示，接受糖皮質激素治療的患者更可能需要呼吸機支持、血管升壓素及腎臟替代治療；在對恒定時間偏倚和指示偏倚進行調整后，發現糖皮質激素的使用與90 d 病死率的差異無顯著相關性[校正后OR=0.8，95%CI（0.5，1.1），P=0.12]，但與呼吸道分泌物中MERS 病毒RNA 的清除延遲有關[校正后OR=0.4，95%CI（0.2，0.7），P=0.000 5][25]。由于可能存在未測量到的混雜因素，這些效應估算存在較高偏倚風險。

2.4 其他病毒性肺炎

研究表明，糖皮質激素與流感相關肺炎患者或（和）并發ARDS 患者的死亡率、細菌/真菌感染、病毒清除延遲等呈正相關，提示先天免疫對清除病原體具有重要作用[26]。IDSA 建議，除非有其他臨床原因，流感相關肺炎患者不應常規給予糖皮質激素輔助治療[27]。也有研究顯示，糖皮質激素治療可使流感相關肺炎患者獲益。1 項納入來自我國407 家醫院共2 141 例甲型H1N1 pdm09 流感病毒肺炎患者的前瞻性隊列研究表明，低、中等劑量糖皮質激素（25 ～150 mg/d 甲潑尼龍或同等劑量）可以降低氧合指數低于300 mmHg 患者的死亡率[28]。另一項系統研究表明，糖皮質激素的使用能降低流感相關的重癥CAP 患者的死亡率，縮短患者機械通氣時間[29]。

3 治療新冠肺炎的建議和注意事項

3.1 使用建議

世界衛生組織于2020 年1 月28 日發布的《疑似新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染引起嚴重急性呼吸道感染的臨床管理》提出，除非有其他需要使用的指征，否則不建議使用糖皮質激素治療新冠肺炎[30]。部分國外研究者也對糖皮質激素治療新冠肺炎持否定態度。他們認為，雖然糖皮質激素可以抑制肺部炎癥，但同樣可以抑制免疫應答和病原體的清除，且對2019-nCoV 感染所致嚴重呼吸衰竭的繼發休克的療效可能較小，從而增加患者的病死率和繼發感染率，延遲病毒清除，甚至可能使幸存者出現因糖皮質激素治療導致的并發癥[31]。近日，中日友好醫院呼吸中心曹彬教授團隊的研究認為，重癥新冠肺炎患者可以嘗試短療程、中小劑量激素治療[32]。CHEN 等[33]的研究結果顯示，納入研究的99 例新冠肺炎患者有17 例（17%）出現ARDS，其中11 例（11%）患者在短時間內病情惡化，死于多器官功能衰竭；19 例（19%）患者接受了糖皮質激素治療。另一項回顧性研究顯示，有22%的患者接受了糖皮質激素治療[34]。總之，鑒于目前尚無針對新冠肺炎確認特別有效的抗病毒治療方法，且對重癥患者而言，大量炎性因子導致的肺損傷可能會造成疾病快速進展，建議診治過程中在參考國內外指南、文獻并結合一線救治經驗的基礎上可合理使用糖皮質激素。

3.2 使用注意事項

筆者認為，在考慮使用糖皮質激素輔助性治療新冠肺炎時，需把握以下原則：1）嚴格掌握使用指征，權衡利弊，對于輕型、普通型患者不推薦使用，對于氧合指標進行性惡化、影像學快速進展、機體炎性反應過度激活的重型、危重型患者，可酌情短期內（3 ～5 d）使用低、中劑量糖皮質激素[不超過相當于甲潑尼龍1 ～2 mg/（kg·d）][1]；2）嚴禁使用糖皮質激素退熱；3）對于新型冠狀病毒感染前因自身免疫病、腎病綜合征、支氣管哮喘等基礎病已規律使用糖皮質激素的患者，經專科醫師評估后結合患者的基礎疾病和感染嚴重程度繼續個體化使用；4）對于各種新型冠狀病毒感染前因（如睡眠呼吸障礙、慢性肺動脈高壓、間質性肺疾病、塵肺等）已存在低氧血癥者，糖皮質激素使用應更慎重；5）對于糖尿病、難治性高血壓、青光眼、近3 個月內有活動性消化道出血、已繼發細菌或真菌感染、處于免疫抑制狀態等患者，應慎用糖皮質激素[35]。臨床藥師應嚴密監護糖皮質激素的相關不良反應和可能發生的并發癥。若療效不佳，出現“炎性因子風暴”，導致ARDS，則應首先考慮無創/有創呼吸通氣，予以呼吸支持、循環支持、康復者血漿治療或其他免疫調節治療，而不應依賴于調整糖皮質激素的給藥方案。

4 結語

截至目前，糖皮質激素輔助性治療新冠肺炎的風險與獲益尚無定論。新冠肺炎的診治過程中，可在參考國內外指南、文獻并結合一線救治經驗基礎上合理使用糖皮質激素，嚴格掌握適應證和禁忌證，加強不良反應和并發癥的藥學監護。將來，仍需更多大樣本、多中心、隨機對照試驗來研究糖皮質激素對肺炎的風險與獲益，建立更加明確的納入、排除標準，分析不同亞組間相關的臨床研究結果，闡明不同病原體與糖皮質激素使用適應證、禁忌證間的關系。此外，建議監測新冠肺炎患者血液中的細胞因子水平，研究導致患者病情進展的主要炎性因子，并闡明患者的個體差異，為針對性選用、開發抗炎藥物或單克隆抗體藥物奠定理論基礎。