《2019AHA/ACC/HRS心房顫動病人管理指南更新》解讀

在2014年版心房顫動指南的基礎上，《2019AHA/ACC/HRS心房顫動病人管理指南更新》(以下簡稱指南)一方面定義了瓣膜性心房顫動并強化了抗凝的核心地位；另一方面根據最新的證據，對心房顫動栓塞預防、心房顫動節律控制及特殊人群心房顫動治療方面進行了更新。

1 瓣膜性心房顫動的定義

指南首先對困擾臨床醫生的瓣膜性心房顫動給予明確定義，瓣膜性心房顫動是指存在中度或重度二尖瓣狹窄(可能需要手術干預)，已經行人工(機械)心臟瓣膜置換的心房顫動。針對瓣膜性心房顫動，華法林仍被推薦用于長期抗凝。相反地，非瓣膜型心房顫動并不意味著無瓣膜性疾病，在此次指南更新中將非瓣膜性心房顫動定義為心房顫動無中度或重度二尖瓣狹窄或機械性心臟瓣膜。因為在大多數新型口服抗凝藥(NOACs)臨床試驗中，約有20%的病人有不同程度的瓣膜缺陷，包括輕度二尖瓣狹窄、二尖瓣反流、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣反流和三尖瓣反流[1]。

2 心房顫動血栓栓塞的預防

2.1 抗凝藥物的選擇：風險和獲益的平衡 在心房顫動預防卒中及系統性血栓方面對指南進行了更新，摒棄了以往較為模糊的定義，即抗血栓(antithrombotic)，著重強調抗凝(anticoagulant)。此次指南更新全面肯定了抗凝在心房顫動栓塞治療方面的核心地位。第五個NOACs betrixaban暫未被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于心房顫動病人的治療。

對于心房顫動病人(男性CHA2DS2-VASc≥2分，女性CHA2DS2-VASc≥3分)推薦使用口服抗凝藥，新增依多沙班(證據水平Ⅰ，B-R)；非瓣膜性心房顫動病人在使用華法林后無法維持國際標準化比值(INR)的，推薦使用NOACs(Ⅰ，C-EO)。在ENGAGE-TIMI 48研究中，華法林組全身栓塞和卒中發生率為1.5%，而60 mg依多沙班組全身栓塞和卒中發生率為1.2%，30 mg依多沙班組全身栓塞和卒中發生率為1.6%。華法林組大出血發生率為3.4%，而60 mg依多沙班組大出血發生率為2.8%，30 mg依多沙班組大出血發生率為1.6%[2]。提示依多沙班在卒中預防和系統性血栓治療方面不次于華法林，而出血風險低于華法林[2]。

NOACs推薦用于非瓣膜性心房顫動病人(Ⅰ，A)。有4個隨機對照試驗(RCT)[2-5]比較了NOACs和華法林的療效，均顯示：①在預防非瓣膜性心房顫動卒中和系統性血栓方面，NOACs療效不次于華法林；②有較低的嚴重出血風險。指南首次將NOACs推薦為一線用藥。

CHA2DS2-VASc被推薦僅用于非瓣膜性心房顫動的卒中評估(Ⅰ，B)。盡管CHA2DS2-VASc評分被廣泛使用，但不同人群的卒中發生率存在顯著差異，對此有一些針對特定人群的量表發表[6]。

雖然關于CHA2DS2-VASc評分的系統研究并沒有包括置換生物瓣膜病人。但有報告顯示：心房顫動病人中，無論病人是否植入生物瓣膜，低CHA2DS2-VASc評分與低血栓栓塞風險相關聯[7]。盡管植入生物瓣膜后短期抗凝是標準做法，但對生物瓣膜心房顫動病人使用CHA2DS2-VASc評分評估是否需要長期抗凝仍需進一步研究[8]。

男性CHA2DS2-VASc評分為0分，女性CHA2DS2-VASc評分為1分，推薦使用口服抗凝藥物治療(Ⅱa，B)；男性CHA2DS2-VASc評分為1分，女性CHA2DS2-VASc評分為2分，推薦使用口服抗凝藥物治療(Ⅱb，C-LD)。一項薈萃分析發現，女性心房顫動病人的中風風險增加了1.31倍，其中75歲以上的女性中風風險最大[9]，提示女性是一個年齡依賴性的危險因素[10]。

對CHA2DS2-VASc評分分別為1分的男性和2分的女性病人，是否需要抗凝仍未確定。最近對一個大型心房顫動隊列的研究顯示具有1個非性別相關卒中危險因素的心房顫動病人，如不給予抗凝治療將使嚴重心血管事件的風險增加。重要的是，與不使用抗凝或單純抗血小板治療相比，華法林抗凝治療帶來了部分臨床獲益[10]。

在啟動新型口服抗凝藥物治療前，同時評估肝腎功能，而且評估周期至少1年1次，嚴重的肝功能異常病人不推薦使用NOACs(Ⅰ，B-NR)。

男性CHA2DS2-VASc評分≥2分，女性≥3分的終末期腎病[肌酐清除率(CrCl)<15 mL/min]或持續透析的病人，推薦使用華法林或阿哌沙班，證據水平更新(Ⅱ，B-NR)；非瓣膜性心房顫動伴中重度慢性腎病[血肌酐≥1.5 mg/dL(阿哌沙班)，CrCl 15～30 mL/min(達比加群)， CrCl<50 mL/min(利伐沙班)或CrCl 15～50 mL/min (依多沙班)]推薦減量使用NOACs，證據水平也從(Ⅱ，C)升至(Ⅱ，B-R)。

在大型回顧性研究中，華法林被證明可在不增加出血的情況下提供心血管保護[11]；然而，在最近的薈萃分析中，華法林沒有降低死亡、缺血性事件或中風發生率，但增加了大出血的發生率[12]。

透析對阿哌沙班清除率的影響有限。一項試驗比較了透析依賴型心房顫動病人中阿哌沙班(標準劑量每次5 mg，每天2次；低劑量每次2.5 mg，每天2次)和華法林的療效，結果顯示，與低劑量阿哌沙班組和華法林組相比，接受標準劑量阿哌沙班組的中風/栓塞和死亡的風險更低，且阿哌沙班的大出血風險低于華法林[13]。華法林或阿哌沙班在透析依賴型心房顫動病人中的應用可能是合理的，但仍需進一步研究。

2.2 抗凝藥物的中斷和橋接 對于心房顫動伴或不伴機械瓣膜植入病人，普通肝素或低分子肝素仍作為橋接治療的Ⅰ類推薦，只不過證據水平較前升高。1BRIDGE研究中入選1 884例非瓣膜性心房顫動病人(應用華法林)，其在圍術期分別給予安慰劑和低分子肝素橋接抗凝，結果顯示，在預防動脈血栓栓塞方面，無橋接不劣于低分子肝素橋連抗凝，而且可降低出血風險[14]。提示橋接抗凝可能僅適用于血栓栓塞風險極高的病人。

根據最新的RE-VERSE AD實驗，指南推薦在發生危及生命的大出血或者需行急診手術時，使用依達賽珠單抗Idarucizumab逆轉達比加群抗凝作用(Ⅰ，B-NR)[15]；指南同時推薦在服用利伐沙班或阿哌沙班后，出現危及生命的大出血或難以控制的出血時可使用Andexanetalfa逆轉其作用(Ⅱa，B-NR)[16]。

2.3 卒中預防的非藥物治療

2.3.1 首次推薦經皮左心耳封堵用于存在長期抗凝禁忌的病人(Ⅱb，N-NR) 2項RCT研究(PROTECT AF及PREVAIL)[17-18]提示：實施左心耳封堵的病人較應用華法林抗凝的病人發生卒中的風險增高，口服抗凝藥物仍作為預防卒中的首選，而左心耳封堵僅針對存在長期抗凝禁忌病人。

2.3.2 指南仍推薦在接受心臟手術的心房顫動病人中實施左心耳的外科手術封堵或切除，證據水平從(Ⅱb，C)升至(Ⅱb，N-NR) 在1項觀察性研究中，納入10 524例接受心臟外科手術病人，其中3 892例病人(37%)進行了左心耳外科封堵，在平均2.6年的隨訪中，與無左心耳封堵相比，外科左心耳封堵的血栓栓塞再入院率(4.2%與6.2%)、全因死亡率(17.3%與23.9%)、復合終點事件發生率(20.5%與28.7%)較低，差異有統計學意義，但出血性卒中發生率(均為0.9%)比較差異無統計學意義[19]。表明在有心房顫動病史的老年病人中，外科左心耳封堵可能與術后血栓栓塞事件減少有關。

3 心房顫動的節律控制

3.1 心房顫動或心房撲動心臟復律時血栓栓塞的預防 指南推薦對于持續48 h或更長時間的心房顫動或心房撲動病人，或當心房顫動持續時間未知時，推薦使用華法林(INR 2.0～3.0)、Ⅹa因子抑制劑或直接凝血酶抑制劑抗凝。抗凝的時程為復律前至少3周至復律后至少4周，不論復律的方式及CHA2DS2-VASc評分如何(Ⅰ，BR)。近期的前瞻性隨機對照試驗及相關的回顧性分析均證實了NOACs在安全性及有效性方面能替代華法林，由此導致NOACs的推薦級別升高，從2014年版的Ⅱa 類上升為Ⅰ類，與華法林同等推薦級別[20]。“48 h法則”也受到質疑，因為從癥狀開始12 h后或更長的心臟復律較12 h內的心臟復律存在更高的血栓栓塞并發癥的風險(1.1%與0.3%)。并且在大于75歲的老年病人和女性病人中血栓栓塞并發癥的風險顯著增加[21]。

心房顫動或心房撲動持續48 h以上或持續時間未知的病人，當血流動力學不穩定需要立即復律，除非禁忌，否則應盡快啟動抗凝治療并至少持續至復律后4周(Ⅰ，C)；心房顫動復律后，長期抗凝需要綜合評估血栓栓塞風險和出血風險(Ⅰ，C-EO)。此處較2014年指南增加了出血風險評估。

對于持續時間少于48 h的心房顫動或心房撲動的病人(男性CHA2DS2-VASc評分≥2分，女性≥3分)盡早使用肝素、Ⅹa因子抑制劑或直接凝血酶抑制劑長期抗凝，該推薦由Ⅰ類降至Ⅱa。究其原因：一方面因為心房顫動小于14 h不服用抗凝藥直接轉復心律的數據有限；另一方面多項研究表明轉復后未抗凝的病人較抗凝病人有著更高的血栓栓塞風險，而擁有女性、心力衰竭和糖尿病等危險因素的病人風險更高[22]。對于CHA2DS2-VASc評分為0分的男性病人和1分的女性病人，復律后不需要口服抗凝藥物治療，證據水平升至(Ⅱb，B-NR)。

對于持續48 h或更長時間的心房顫動或心房撲動病人，當3周抗凝療程未完成時，在復律前推薦進行經食管超聲心動圖檢查，在排除左房血栓后可行復律。前提是在經食道超聲心動圖前開始抗凝，并在復律后維持至少4周(Ⅱa，B)。

3.2 心力衰竭合并心房顫動的導管消融治療 對于射血分數降低的有癥狀心力衰竭伴心房顫動病人，實施導管射頻消融治療轉復心律能降低心力衰竭的死亡率及再住院率(Ⅱb，BR)。在最新的CASTLE-AF研究中，與藥物治療組相比，心房顫動導管消融術組病人的總死亡率顯著降低，心力衰竭惡化的住院率降低，左室射血分數提高，心房顫動導管消融術組中竇性心律的病人更多。在針對持續性心房顫動、射血分數降低的心力衰竭(HFREF)和心臟再同步化治療(CRT)或心臟再同步化治療及埋藏式心臟自動除顫器(CRTD)植入病人群體中進行的RCT研究表明，在維持竇性心律方面，心房顫動導管消融優于胺碘酮[23]。CABANA研究顯示在心力衰竭病人中心房顫動射頻消融不優于藥物治療[24]。

4 特殊人群心房顫動的處理

4.1 心房顫動合并急性冠脈綜合征(ACS) 心房顫動合并ACS發生系統性血栓的風險增高，除非出血風險高于預期獲益，抗凝治療推薦用于此類人群。證據水平由(Ⅰ， C)升至(Ⅰ， BR)。ACS病人心房顫動的發生率為10%～21%，并與病人年齡和心肌梗死(MI)的嚴重程度呈正相關[25]。心房顫動是ACS病人長期不良預后的獨立預測因子[26]。

對于ACS病人發生快速心室率，β受體阻滯劑(靜脈注射)推薦用于沒有心力衰竭、沒有血流動力學不穩定及支氣管痙攣者(Ⅰ， C)；胺碘酮或地高辛用于嚴重左室功能不全或血流動力學不穩定者(Ⅱb，C)；非二氫吡啶鈣拮抗劑只用于無明顯的心力衰竭或血流動力學不穩定者(Ⅱb，C)。來自ARISTOTLE AF NOAC試驗的最新數據顯示，地高辛導致心房顫動病人死亡率升高(無論其是否伴有心力衰竭)，心房顫動病人服用地高辛時，死亡風險隨著血清地高辛濃度升高而增加[27]。其他薈萃分析研究支持這些結論[28]。血管緊張素轉換酶抑制劑的治療似乎降低了ACS病人左室功能障礙的心房顫動發生率[29]。

當存在卒中高風險(CHA2DS2-VASc≥2分)的心房顫動病人，在行經皮冠狀動脈介入術(PCI)治療后采用三聯抗血栓治療時，氯吡格雷優于普拉格雷(Ⅱa，B-NR)。一項單中心前瞻性隊列研究發現，與含氯吡格雷的三聯療法相比，普拉格雷三聯療法心肌梗死溶栓后(TIMI)出血事件的發生率較高[30]，并得到了TRANSLATE-ACSt研究的證實[31]。

經歷PCI治療并植入支架的ACS病人，合并卒中高風險(CHA2DS2-VASc≥2分)，進行雙聯治療比三聯治療(氯吡格雷或替格瑞洛+華法林，氯吡格雷+低劑量利伐沙班，氯吡格雷+達比加群)更能降低出血風險(Ⅱa，B-NR)。 WOEST試驗顯示，雙聯療法較三聯療法有著較少的出血并發癥[32]。上述研究并非僅針對心房顫動合并ACS病人；因穩定的冠狀動脈疾病接受選擇性PCI的病人也包括在內。 PIONEER AF-PCI研究顯示低劑量利伐沙班組(15 mg，每日1次)和極低劑量利伐沙班組(2.5 mg，每日2次)的出血發生率顯著低于維生素K拮抗劑組，而3組的心腦血管疾病死亡率相似[33]。RE-DUAL PCI研究中，三聯治療組(華法林、阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛)的大出血或臨床相關非大出血的發生率高于雙聯治療組，而有效終點方面，三聯治療組的療效并不優于雙聯治療組。值得注意的是，以上3個實驗均沒有評估支架血栓形成或全身血栓栓塞的風險[34]。

此類病人由三聯過渡至雙聯治療的時間需要4～6周(Ⅱa，B-R)。三聯療法的持續時間減至4～6周，因為這是支架血栓形成風險最大的時期，尤其是ACS病人。對于有心房顫動且CHA2DS2-VASc評分為0～1分的ACS病人，可考慮單獨使用雙聯抗血小板治療[35]。HAS-BLED評分可用于評估抗凝治療病人的出血風險。

ISAR-Triple試驗(S7.4-9)對接受藥物洗脫支架PCI的抗凝病人進行三聯抗血栓治療，其中根據氯吡格雷服用時間不同分為兩組(6周組與 6個月組)[36]。9個月后，兩組主要終點事件發生率比較差異無統計學意義。Bern PCI注冊研究為期1年，其顯示三聯治療≤1個月與>1個月之間差異無統計學意義[37]。以上兩項研究皆是關于藥物洗脫支架，應用金屬裸支架縮短雙聯抗血小板聚集時程不再被提及。

4.2 心房顫動和心房撲動的設備檢測 指南建議對于已經安裝了植入式電子設備(起搏器或心律轉復除顫器)的病人，如記錄到心房高頻事件(AHREs)，應進一步評估是否存在臨床相關的心房顫動并指導進一步治療(Ⅰ， B-NR)。AHREs導致病人的中風風險增加，大量數據證實植入裝置檢測到的房性心動過速或心房顫動與血栓栓塞事件相關聯[38]。然而，AHREs病人是否受益于口服抗凝藥尚不清楚。

對于外部動態監測不能明確原因的卒中病人，指南推薦植入循環記錄儀優化無癥狀心房顫動的檢出(Ⅱa， B-R)。 20%～40%的卒中病人病因不明，這導致了隱源性卒中的診斷，對這些病人(年齡>40歲)使用植入式心臟監控器，增加了無癥狀性心房顫動的檢出率。最近的RCT證實了植入式心臟監護器在檢測靜息性心房顫動方面優于常規監護器，這一發現對這些病人有重大臨床影響[39]。

4.3 超重或肥胖的心房顫動病人 指南推薦對于超重和肥胖的心房顫動病人，建議減重并結合危險因素優化(Ⅰ，BR)。肥胖與心房電重構和心房顫動相關。一項RCT顯示，對癥狀性心房顫動的肥胖病人(體質指數>27 kg/m2)采用結構化體重管理方案，與單用危險因素優化管理相比，緩解了癥狀同時減少了心房顫動發作次數及其累積持續時間[40]。另一項非隨機觀察研究報道減重有助于提高心房顫動導管消融術的療效[41]。