他莫昔芬預防乳腺癌超藥品說明書用藥分析*

尹 茜，于 磊，徐

（四川大學華西醫院藥劑科，四川 成都 610041）

全球范圍內，新發女性腫瘤中乳腺癌占25%，死亡率在女性腫瘤中位列第一[1]。我國女性腫瘤中乳腺癌占15%，同時，該疾病也是女性腫瘤患者45 歲前死亡的首位原因。他莫昔芬是非甾體類抗雌激素藥物，其結構與雌激素類似，在體內主要通過與乳腺和子宮的胞漿內雌激素受體結合而拮抗內源性雌激素。他莫昔芬獲批的適應證主要為治療雌激素受體陽性的乳腺癌，部分廠家還獲批了不排卵性不孕癥的適應證，但目前國內尚未批準用于預防乳腺癌和治療良性乳腺疾病相關適應證的治療。美國食品和藥物管理局（FDA）于1998 年批準他莫昔芬用于有高危因素和導管原位癌的女性，以預防乳腺癌。國內目前暫無藥物批準用于該類預防。本研究中分析了他莫昔芬超適應證試用于預防乳腺癌的可行性。現報道如下。

1 有效性

美國國家乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP）P-01 研究[2]納入了最早進行的1 項預防乳腺癌的大型隨機對照研究，共納入13 388 例女性（包括3 類人群，即年齡≥60 歲；年齡35 ～59 歲，Gail 模型計算乳腺癌風險≥1.66%；有小葉原位癌病史。隨機分為他莫昔芬（20 mg）組和安慰劑組。隨訪5 年，主要終點是有高危因素的女性乳腺癌發病率，次要終點是缺血性心臟病、骨折、子宮內膜癌、肺栓塞、深靜脈血栓、腦梗死、白內障等的發生。結果顯示，他莫昔芬可降低浸潤性乳腺癌49%的風險；進一步按年齡分層，小于49 歲亞組降低了44%，50 ～59 歲亞組降低了51%，不小于60 歲亞組降低了55%；從乳腺癌類型來看，他莫昔芬降低了雌激素受體陽性乳腺癌69%的發生風險，但不能降低雌激素受體陰性乳腺癌的發生風險；不良反應方面，他莫昔芬沒有減少缺血性心臟病的發病率，但減少了骨質疏松相關病理性骨折的發生。他莫昔芬組子宮內膜癌的發生率增加，發生年齡為50 歲及以上，且多為Ⅰ期，未發生子宮內膜癌導致的死亡；未發現肝癌、結直腸癌、卵巢癌等腫瘤發生率增加，但中風、肺栓塞、深靜脈血栓發生率更高。隨訪7 年[3]的結果進一步支持了上述結論。

多項大型隨機對照試驗均嘗試在健康女性人群中篩選出目標預防人群，結果表明，年齡、使用Gail 模型進行估算、有乳腺癌家族史等是較明確的高危因素。他莫昔芬在預防乳腺癌方面療效確切，并在預防用藥階段結束后，仍顯示出明顯優于安慰劑組的預防效果。需要注意的是，長期使用他莫昔芬可能會引起不良反應，FDA 在其藥品說明書中也進行了黑框警告。

2 安全性

與乳腺癌的治療不同，預防是更積極主動的選擇，對安全性的要求也更嚴格。已有相關報告，繼發腫瘤發生率低，但與他莫昔芬用藥關系尚不明確。女性在圍絕經期既是乳腺癌的高危時段，也是預防骨質疏松的關鍵階段，選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）能幫助絕經后婦女保持骨量，對于骨質疏松高危人群具有重要意義。安全性方面，主要包括藥源性血栓、肺栓塞等的防治。

1）血栓相關事件

皇家馬斯登試驗[4-5]和NSABP P-01 研究[2]均顯示，他莫昔芬會升高血栓事件的發生率。后一研究排除了使用激素替代治療的女性，前一研究允許患者選用最小劑量的激素替代治療。后一研究中，他莫昔芬組與安慰劑組子宮內膜癌發生率無顯著差異。IBIS-I 試驗[6-7]通過長期隨訪發現，雖然他莫昔芬會增加深靜脈血栓和肺栓塞風險，但停藥后，他莫昔芬組和安慰劑組的血栓事件發生率無顯著差異。

2）低劑量他莫昔芬

DE LIMA 等[8]納入了56 例診斷為乳腺纖維腺瘤的絕經前女性，分為空白對照組和他莫昔芬5 mg 組、10 mg 組、20 mg 組，給藥50 d 后進行切除活檢。結果各組患者雌激素受體、孕激素受體、Ki-67 等指標均有顯著差異，表明較低劑量的他莫昔芬可在保乳預防腺癌的情況下，減少相關副作用。

一項針對進行絕經后激素替代治療的女性的多中心Ⅲ期臨床HOT 試驗中[9]，共納入1 884 例女性，隨機分為他莫昔芬（5 mg）組和安慰劑組，用藥5 年。絕經后女性選用激素替代療法能緩解更年期不適癥狀，但可能增加乳腺癌的風險；而他莫昔芬能降低乳腺癌的風險，卻可導致潮熱等更年期癥狀的不良反應。這項研究顯示，聯合低劑量他莫昔芬與激素替代治療，能減少單用藥的不良反應。該項研究平均隨訪了6.2 年，安慰劑組乳腺癌24 例，他莫昔芬組19 例[ RR=0.80，95% CI（0.44，1.46）]。主要結局指標無顯著差異，但對luminal A 型乳腺癌亞組和激素替代治療小于5 年亞組患者，他莫昔芬效果更好。嚴重不良反應方面，安慰劑組和他莫昔芬組發生率無顯著差異。

在他莫昔芬5 mg/d 給藥3 年的TAM-01 試驗[10]中，納入了500 例不大于75 歲的女性，平均隨訪5.1 年，他莫昔芬組發生腫瘤事件14 例，安慰劑組28 例。他莫昔芬組對側乳腺事件3 例，安慰劑組12 例[ HR=0.25，95% CI（0.07，0.88），P=0.02]；他莫昔芬組每日潮熱多于安慰劑組（P=0.03）；他莫昔芬組發生嚴重不良事件12 例，包括深靜脈血栓1 例和Ⅰ期子宮內膜癌1 例，安慰劑組發生嚴重不良事件16 例，包括肺栓塞1 例。

3 經濟學研究

1 項日本藥物經濟學研究中對比了雷洛昔芬和他莫昔芬用于預防乳腺癌的成本效益[11]。研究采用馬爾可夫模型，納入NSABP P-01 和P-02 試驗結果和健康保險系統中的關鍵成本，結果顯示，雷洛昔芬和他莫昔芬均有成本效益，尤其是有非典型增生、小葉原位癌或5 年乳腺癌風險預測≥5.01%的年輕女性；若5 年乳腺癌風險預測＜5.00%，則成本效益欠佳。

另一項加拿大的經濟學研究中也采用了馬爾可夫模型對NSABP P-01 試驗數據和加拿大當地醫保數據進行分析[12]，結果顯示，多預測5 年乳腺癌總風險為1.67%時，不論是否使用他莫昔芬，預測的總死亡率幾乎無差異。除雌激素受體陰性乳腺癌的影響，他莫昔芬適用于5 年乳腺癌風險≥2.10%的情況，尤其是保留了子宮的女性。藥物售價與預防用藥的經濟性密切相關，結合他莫昔芬在加拿大的售價，5 年乳腺癌風險＞4.00%時他莫昔芬適用。

4 指南中推薦意見

美國臨床腫瘤協會（ASCO）在2009 年第1 次發布了乳腺癌藥物預防指南[13]，指出他莫昔芬可用于高危乳腺癌風險的女性預防用藥，尤其適用于無子宮女性。2013 年再次更新指南[14]，強調乳腺癌風險＞1.66%或有小葉原位癌的35 歲以上女性，應考慮使用他莫昔芬預防浸潤性乳腺癌，尤其是激素受體陽性的乳腺癌，每日用藥20 mg，持續5 年。同時，指南也明確要求，既往有深靜脈血栓、肺栓塞、腦卒中的患者不推薦使用他莫昔芬預防乳腺癌，他莫昔芬不適合與激素替代治療聯用，也不適合用于妊娠期和哺乳期女性。

2013 年11 月，美國預防服務工作組發布了1 份降低女性原發性乳腺癌風險的藥物指南。他莫昔芬和雷洛昔芬是選擇性雌激素受體調節劑，可降低雌激素受體陽性乳腺癌的風險，并已被FDA 批準用于該適應證。2 種藥物的缺點是均不能降低雌激素受體陰性乳腺癌發生率或全因死亡率。該工作組的結論是，絕經后婦女患乳腺癌的5 年風險估計為3.00%或更高時，使用藥物預防乳腺癌是有益的，并建議臨床醫師與患者充分討論預防用藥的可行性，保障患者的知情權[15]。

NCCN 降低乳腺癌風險的指南（2019 年版）[16]提到，對于攜帶有BRCA1/2 突變的女性或接受過胸部放射治療的患者，他莫昔芬也可能有一定的降低乳腺癌風險的效果，但研究多為回顧性研究。對有高危因素的女性，分為絕經前后來考慮，絕經前推薦使用，絕經后需結合年齡、是否保留子宮和其他基礎疾病來決定。

5 討論

他莫昔芬對雌激素受體陰性的乳腺癌沒有預防作用，而激素受體陽性的乳腺癌在所有乳腺癌中占50% ～70%。絕經前的女性只能選擇他莫昔芬，絕經后有更多藥物備選。他莫昔芬可能加重更年期癥狀、導致血栓事件和子宮內膜癌等，是導致患者不愿選藥或用藥依從性差的主要原因。長期用藥的患者，需定期隨訪，包括基本的婦科檢查，以便及時發現子宮內膜變化。各項試驗預防用藥的方案基本一致，但確定高危人群的方式和預防用藥療程尚無統一標準。臨床醫師對乳腺癌預防的重視程度遠不及乳腺癌篩查，醫患溝通欠全面，故還應對患者進行乳腺癌風險評估，確保有乳腺癌高危風險的女性對自己選擇的后果知情。

Gail 模型是首個也是最常用的乳腺癌風險篩查模型，用于評估5 年內及終身發病率，模型納入的危險因素包括年齡、乳腺良性病活檢次數、乳腺癌一級親屬人數、初潮年齡、首次妊娠年齡、種族等，計算出發病風險≥1.67%者是高危人群。該模型是通過流行病學研究建立起來的，原始數據不包括亞裔人群。有研究表明，應用Gail 模型評估亞洲女性的乳腺癌風險，結果會被高估，故在我國使用受限。目前有研究針對亞洲人群，在Gail模型的基礎上增減一些高危因素進行評估，獲得了更理想的區分度[17]。但我國的研究不多，樣本量也不夠大，如何評估出高危人群，在國內應用預防乳腺癌的藥物，仍需進一步研究來驗證。

預防相關臨床研究持續時間特別長，只有通過長期隨訪才能確定藥物的安全性和有效性。盡管國外他莫昔芬多年前即可用于高危人群預防乳腺癌，但至今國內應用于臨床的情況仍非常少。究其原因，一方面是超藥品說明書用藥本身的管控，另一方面是他莫昔芬的安全性確實令人擔憂，故近幾年研究方向更傾向于既保證有效性，又通過減量或縮短療程來提高安全性。他莫昔芬在中國人群中的預防價值尚需更多高質量臨床研究證實，進而推動獲批預防乳腺癌的適應證，讓更多患者獲益。