前列腺癌患者癌因性疲勞危險因素研究進展

羅玉紅 吳長富 王 超 張 發(fā) 周逢海

1. 蘭州大學護理學院（甘肅蘭州 730000）；2. 甘肅省人民醫(yī)院（甘肅蘭州 730000）

目前，PCa（Prostate cancer,PCa） 在男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)病率位列第一遙據(jù)估計，2018 年全球新診前列腺癌患者約128 萬[1]。我國PCa 發(fā)病率雖低于西方國家，但近年來呈上升趨勢[2]。 雄激素剝奪療法（Androgen deprivation therapy，ADT）、放化療和手術作為當前主要治療手段， 使PCa 患者的生存率得到較大提高，患者5-10 年無病生存率高達75%-94%[3]。 然而，PCa 治療相關副作用非常突出，如何控制或減少與治療相關副作用是當前研究熱點。 癌因性疲勞（cancer-relatedfatigue,CRF） 是前列腺癌最常見的治療相關副作用，嚴重影響患者健康及生活質量[4]。

一、CRF 的定義及流行病學

1986 年，Piper[5]首次將CRF 定義為：一種受生物節(jié)律影響的主觀疲乏感及精力衰竭感，其強度、持續(xù)時間不定，且不能通過等量休息來緩解。 美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）更新的2018 版CRF 指南[6]將CRF 定義為:與腫瘤，或腫瘤治療相關的，一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的、有關軀體、情感或認知方面的疲乏感或疲憊感，與近期活動量不一致，并且干擾日常生活活動。CRF 是PCa 患者治療常見的副作用之一，并對患者日常活動、生理、心理和功能以及與他人的關系產生負面影響。 Jones 等[7]調查了1294 例PCa、乳腺癌、直腸癌患者臨床資料，結果表明PCa 患者CRF 發(fā)生率約17%。 Baden 等[8]對3348 例PCa 患者行問卷調查，19.7%的患者出現(xiàn)明顯疲勞，7.3%的患者存在疼痛- 疲勞- 抑郁癥候群。 Storey 等[9]對416 例放療或前列腺癌根治術后1 年以上無復發(fā)的PCa 患者進行調查，CRF 發(fā)生率為29%。另外，研究[10]還表明CRF 的發(fā)生率因治療方案的不同而不同， 接受ADT 治療、外放射治療（external beam radiation therap,EBRT）以及前列腺癌根治術治療的患者CRF 發(fā)生率分別為40%、60%、22%。 Ashton[11]也得出類似結論：9/42(21.4%)的患者在機器人輔助前列腺癌根治術后和6/20(30%)的ADT 患者表現(xiàn)明顯疲勞。 CRF 可在治療完成后持續(xù)數(shù)月至數(shù)年， 約25%-33%的癌癥患者存在持續(xù)性疲勞[12]。 Feng 等[13]研究表明，高達34%的PCa 患者接受放療1 年后存在慢性疲勞， 這種持續(xù)性疲勞可能與慢性炎癥引起的一系列癥狀有關。 目前很多研究均證實，CRF 在前列腺癌患者中有較高的發(fā)生率，加重患者不適感及心理負擔，因此值得我們去關注這一癥狀，給與患者合適治療。

二、不可控危險因素

（一）年齡

目前已有研究表明年齡是CRF 發(fā)生的影響因素，但高齡是否為其危險因素仍無定論。如張蜀蕓等[14]的研究顯示年齡是腫瘤患者化療期CRF 的主要影響因素，患者疲勞程度與年齡呈正相關。 這一結果可能是因為隨著年齡的增加，患者機體的免疫功能、自我修復能力不斷下降，高齡癌癥患者在治療過程中更易出現(xiàn)疲勞。但Chao 等[15]對681 例接受EBRT 治療的非轉移性PCa患者進行疲勞測試， 發(fā)現(xiàn)年齡＜60 歲的患者報告的疲勞程度顯著增加，高齡與疲勞程度呈負相關。 這可能是因為年輕PCa 患者睡眠需求較高、 活動需求較大以及工作和家庭生活需求產生的生活壓力較大。 年齡對于CRF 的影響出現(xiàn)兩種不同的觀點可能是因為治療方式、評估手段、患者主觀感受及耐受等不同，不過可以確定的是年齡與腫瘤患者CRF 相關。

（二）遺傳

基因與疾病的關系越來越受到人們的關注，sestrins 是一種與疲勞相關的具有抗氧化特性的應激誘導基因。 Gonzalez 等[16]探討了sestrins 家族基因（SESN1、SESN2 和SESN3）與EBRT 期間疲勞評分的關系,結果表明，SESN3 的低表達可以顯著增加EBRT 過程中疲勞程度。 sestrins 是一種調節(jié)單磷酸腺苷依賴性活化蛋白激酶-雷帕霉素AMPK-mTOR 信號通路的應激反應基因。 基于此， 當電離輻射或藥物等誘導SESN3 表達下調（sestrin 3 失活），可以抑制AMPK 和mTOR 信號通路關鍵蛋白的表達， 這種調節(jié)可能導致線粒體功能障礙，呼吸功能下降和氧化應激增加，引起體內活性氧和活性氮代謝失衡，損害細胞對活性氧、活性氮及其他活性代謝中間產物的解毒能力[17]。 因此，氧化應激狀態(tài)可在代謝從線粒體呼吸轉變到糖酵解途徑供應三磷酸腺苷（ATP）時達到頂峰。 ATP 是細胞的重要能量來源，其產生減少會導致個體感到疲勞[18]。 鑒于sestrins 在該信號通路中的作用，我們可以以此為治療靶點，人工干擾sestrins 基因激活或上調，開發(fā)新型藥物，可能有助于預防或改善放療相關性CRF。

（三）Gleason 評分

Gleason 評分是前列腺癌特有的病理分級體系，與疲勞呈正相關。駱華春等[19]發(fā)現(xiàn)，與Gleason 評分≤7 分相比，Gleason≥8 分的局部晚期PCa 患者在接受同期放療聯(lián)合內分泌治療后更需要關注CRF 對生活質量的影響。 同樣的，王玲等[20]研究結果也表明，Gleason 評分≤6 的疲勞指數(shù)明顯低于其他兩組（Gleason 評分=7、Gleason 評分≥8）。 此外，Nelson[10]的研究結果表明接受ADT 治療的PCa 患者，其基線Gleason 評分越高，疲勞持續(xù)時間越長。 這些結果都表明Gleason 評分是CRF 的危險因素，可能與患者臨床癥狀、心理壓力、主觀感受相關。

（四）其他因素

前列腺癌患者CRF 的危險因素還包括TNM 分期、是否有基礎病史、社會經濟狀況、文化程度、PSA 水平（＞20ng/ml）、ECOG 評分等[8，19-22]。

三、可調控危險因素

（一）血紅蛋白水平

低血紅蛋白水平的患者更易出現(xiàn)疲乏，F(xiàn)eng 等[23]對35 例接受EBRT 治療的非轉移性PCa 患者進行了基線、中點和EBRT 隨訪研究，表明血紅蛋白水平與疲勞癥狀顯著相關， 是PCa 患者EBRT 期間疲勞的最佳預測因子。 血紅蛋白水平的降低與放射治療引起的血液毒性有關，Moyad 等[24]發(fā)現(xiàn)，ADT 可導致無貧血的非轉移性PCa 患者血紅蛋白和紅細胞計數(shù)下降10%。Bandara 等[25]對接受ADT 治療的前列腺癌患者進行為期18 月的隨訪，觀察到從基線至18 個月，平均疲勞評分顯著增加，血紅蛋白均值、睪酮均值顯著降低。 這可能是因為雄激素對紅細胞生成的促進作用減弱，MRI脂肪分數(shù)增加， 骨髓造血功能可能在CRF 中發(fā)揮著重要作用。

（二）促炎性因子

CRF 的生物學基礎主要集中在炎癥反應方面，這些研究基于神經免疫信號學說， 即促炎性細胞因子能夠引起中樞神經系統(tǒng)產生疲勞癥狀和其他行為改變。早在1993 年就有研究報道[26]，在放射治療過程中，疲勞評分越高的前列腺癌患者其血漿白介素-1β 水平就越高。 隨后，Bower 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在控制年齡、抑郁及睡眠障礙等混雜因素后，前列腺癌患者炎癥標志物C- 反應蛋白和白介素-1 受體拮抗劑水平與疲勞程度呈正相關，而血清白介素-1β 和白介素-6 水平與疲勞無關。這可能是因為促炎性細胞因子通常在局部少量產生，很難在血清中檢測到，C- 反應蛋白和白介素-1 受體拮抗劑作為急性期蛋白由肝臟大量產生， 通常比誘導其產生的細胞因子更可靠地量化， 也更準確地反映細胞因子活性。 Feng 等[28]研究者探討了非轉移性PCa 患者EBRT 期間細胞因子水平與治療結束后1 年疲勞持續(xù)時間的相關性，研究結果表明，慢性疲勞的患者促炎癥細胞因子活性明顯上升。 炎癥反應可能與下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸失調有關， 腎上腺皮質激素對PCa 患者EBRT 期間免疫細胞的產生、成熟以及細胞因子的產生發(fā)揮著重要作用[29]。因此我們推測給與激素干擾下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸可以為CRF 提供新的治療思路。

（三）神經營養(yǎng)因子

神經營養(yǎng)因子在免疫調節(jié)和神經保護中發(fā)揮重要作用， 其濃度的變化可能與癌癥治療過程中疲勞程度有關。 腦源性營養(yǎng)因子（Brain-derived Neurotrophic Factor, BDNF） 是最具特征性的神經營養(yǎng)因子之一。Saligan 等[30]研究了非轉移性PCa 患者EBRT 期間BDNF 濃度變化與疲勞程度之間的關系， 在RT 過程中疲勞組BDNF 濃度顯著降低， 這可能與機體對放射治療引起反復的應激反應有關。 BDNF 在海馬區(qū)高表達，參與應激后細胞生長和突觸變化， 有助于適應和長期記憶的形成[31]。 有研究[32]表明，慢性應激導致海馬結構和功能改變，快速消耗BDNF,導致突觸可塑性降低，以及隨后的認知功能障礙。 長療程EBRT 所帶來的反復應激導致的低血漿BDNF 水平可能會影響海馬區(qū)BDNF的表達，抑制海馬神經發(fā)生（注：應激影響海馬齒狀回神經發(fā)生，是應激損傷海馬的重要原因之一。 ）和隨后的海馬依賴表現(xiàn)，這可能導致疲勞。 此外，作為一種抗凋亡調節(jié)因子，BDNF 還具有調節(jié)呼吸和增強呼吸控制指數(shù)的能力， 以支持代謝變化并監(jiān)測總體能量平衡[33]。凋亡調節(jié)的改變，如BDNF 水平降低，可能直接影響機體對其整體能量平衡和疲勞性的感知。 因缺乏相關大樣本研究，BDNF 等神經營養(yǎng)因子在疲勞病理生理和治療中的作用有待進一步研究。

（四）排尿功能障礙

部分學者發(fā)現(xiàn)， 非轉移性PCa 患者排尿功能障礙與CRF 密切相關。 有研究[13]表明，在接受RT 治療的PCa 患者中， 由于輻射造成前列腺區(qū)組織損傷， 高達60%的男性持續(xù)性疲勞與排尿功能障礙有關。排尿功能障礙與疲勞之間的直接聯(lián)系除尿頻、 尿急等一般泌尿障礙外，可能還與夜尿癥有關。 夜尿癥是導致老年人睡眠質量差和疲勞的常見原因。此外，Lai 等研究[34]表明排尿功能障礙與抑郁癥狀顯著相關。 因此，排尿功能障礙還可能誘發(fā)抑郁進而導致疲勞的發(fā)生。研究[35]發(fā)現(xiàn)使用度洛西汀（一種5-羥色胺去甲腎上腺素攝取抑制劑）治療抑郁癥可以改善泌尿癥狀。

（五）藥物

某些藥物的使用與CRF 相關。 一項以681 例非轉移性PCa 患者為研究對象的隊列研究[15]結果表明，在接受EBRT 治療條件下，接受尿道抗痙攣藥（如奧昔布寧） 治療和無尿道抗痙攣藥治療的患者CRF 發(fā)生率分別是63%和37%（P＜0.001），這可能是由于抗膽堿能藥物引起中樞神經系統(tǒng)鎮(zhèn)靜作用， 也可能是由于抗痙攣藥物的使用是由于夜尿癥， 夜尿癥引起的睡眠障礙導致疲勞。 在EBRT 治療之前使用止吐藥（如昂丹司瓊）與減輕疲勞程度有關（OR=0.44,95%CI=0.21-0.89,P=0.03）。昂丹司瓊臨床上常用的止吐藥， 是一種5- 羥色胺（5-HT）受體拮抗劑，可能通過集中作用于腦干后區(qū)或迷走神經末梢而影響疲勞[36]。 在PCa 患者治療過程中，我們應該減少或替換該類藥物的使用。

（六）治療方式

ADT 聯(lián)合RT（ADT/RT）是治療局部晚期前列腺癌的標準療法， 雖然與僅使用RT 或ADT 相比，ADT/RT可顯著提高長期存活率，但也會導致疲勞加劇。Chao 等研究[15]表明接受聯(lián)合治療的患者CRF 發(fā)生率較高，且通過多因素分析發(fā)現(xiàn)接受ADT/RT 治療組的CRF 發(fā)生率是僅接受EBRT 治療組的1.41 倍（OR=1.41,95%CI=1.01-1.95,P=0.04）。 Feng 等[37]研究結果表明，在EBRT 期間， 接受ADT 治療的患者與非ADT 受試者相比出現(xiàn)疲勞的比例增加（ 中期：63%vs 19% ，完成EBRT 時：49%vs30%）提示ADT/RT 治療可能會增加CRF的發(fā)生率。ADT/RT 治療導致疲勞加劇的原因可能與貧血和線粒體功能障礙有關。研究表明[37]，在EBRT 期間，ADT 組中貧血比例明顯高于非ADT 組（中期：62%vs6%；完成EBRT 時：80%vs12%），且在EBRT 結束一年后，ADT 繼續(xù)影響血紅蛋白水平，但程度較輕，導致48%的ADT 組發(fā)生貧血；此外，與非疲勞受試者相比，疲勞受試者外周血單核細胞耗氧量表現(xiàn)出ATP 耦合效率下降， 提示線粒體功能障礙，ADT/RT 小鼠表現(xiàn)出自主跑輪活動， 且小鼠腦組織中葡萄糖轉運蛋白-4 和線粒體轉錄因子A 水降低， 提示受損的神經元代謝穩(wěn)態(tài)可能與疲勞發(fā)生機制有關。 我們推測ADT/RT 引起的疲勞可能與聯(lián)合治療加重血液毒性及周圍和中樞神經系統(tǒng)線粒體功能障礙有關。

（七）其他因素

PCa 患者CRF 的可調控危險因素還包括疼痛、抑郁、焦慮及睡眠障礙等[8，28]。

四、營養(yǎng)治療的未來方向

綜上所述，促炎因子IL-6、IL-8、TNF-a、貧血、低蛋白血癥和肌肉含量降低與CRF 的患病率顯著相關。PCa 患者肌肉萎縮發(fā)生率很高，尤其是接受ADT 治療的患者[38]。 通過調整膳食蛋白質攝入量來維持肌肉含量，為緩解CRF 提供了一種新的膳食干預。針對癌癥幸存者的營養(yǎng)與體育活動指南建議， 膳食蛋白質攝入量為0.8g/kg 體重，以緩解肌肉分解[39]。 Stobaus 等[40]研究表明，在接受化療的晚期癌癥患者中，總蛋白攝入量低于1g/kg 體重與較高CRF 水平有關。 接受放射治療的結直腸癌患者， 通過蛋白質攝入量為0.8-1.0g/kg 體重的營養(yǎng)治療（從基線至干預結束，平均增加26g/ 天），3月后CRF 水平顯著降低[41-42]。 然而，類似的研究尚未在PCa 患者中進行。 進一步的營養(yǎng)研究勢在必行，以探索PCa 患者蛋白質攝入量、肌肉含量降低、CRF 和生活質量之間的關系。

IL-6、IL-8、C 反應蛋白等促炎標志物在經歷CRF的PCa 患者中高于正常水平。 一項橫斷面研究表明，與低攝入量相比， 高攝入量的抗炎和抗氧化營養(yǎng)素可降低乳腺癌患者的CRF 水平[43]。 飲食調整包括大量攝入水果、蔬菜、全谷物和油性魚類（具有高抗氧化和抗炎特性），已被證明與一般健康飲食相比，可在3 月內顯著降低乳腺癌患者的CRF 水平[44]。 最近，地中海飲食（以植物性食物如水果和蔬菜、谷類、豆類、堅果、種子、橄欖油，魚類為主的飲食風格）因其高抗炎特性而受到廣泛關注。 在心血管高危人群中，地中海飲食模式已被證明在3～12 月后可顯著降低與CRF 相關的促炎標志物，如CRP、IL-6 和IL-8[45-46]。 此外，PCa 患者對采用地中海飲食表現(xiàn)出較高依從性[47]； 然而， 地中海飲食對PCa 患者CRF 和生活質量等結果的影響尚不清楚。 與地中海飲食相結合的結構化、 個性化飲食值得進一步研究，為PCa 患者改善CRF 提供循證營養(yǎng)實踐。

五、小結

CRF 是前列腺癌最常見的治療相關副作用， 上文我們對其危險因素及可能機制進行總結。 其中不可控危險因素包括年齡、基因、Gleason 評分等。 可調控危險因素包括血紅蛋白水平、促炎性因子、神經營養(yǎng)因子、排尿功能障礙、藥物、治療方式等因素。 根據(jù)CRF 危險因素的發(fā)生機制，尋找新的治療靶點，開發(fā)新型藥物，將是CRF 治療的研究熱點。 此外， 營養(yǎng)治療可以改善PCa 患者的CRF 和生活質量， 但針對于PCa 患者飲食干預的研究稀缺。在探討CRF 的癥狀管理時，結合血紅蛋白、炎癥細胞因子等的測量，將增強我們對飲食緩解CRF 潛在機制的理解，這可能會為PCa 患者CRF 的最佳治療提供新的見解。