苯二氮類藥物的使用現狀

張歡，張衛紅，蘇中華*

（1.濟寧醫學院精神衛生學院，濟寧 272067； 2.濟寧市精神病防治院，濟寧 272051）

在我國，BZDs 的臨床使用情況尚缺少全國性的大型流行病學調查數據，多是一些醫療機構或區域性的臨床現狀調查。2006 年，張寶霞與杜長軍等對天津市296家醫院住院患者進行的鎮靜催眠藥使用情況調查顯示，鎮靜催眠藥的使用以BZDs 為主，其比例為68.2%[12]。在我國BZDs 的臨床應用廣泛，在精神專科醫院尤為突出。在精神專科醫院門診患者中，劉逢安等2016 年的調查顯示該院的18 207 例門診處方中有6 352 例處方了 BDZs，處方率為 34.9%；其中連續使用同一種BZDs超過2 個月者的占比為23.51%[13]。2005 年臺灣地區苯二氮類藥物使用率調查顯示臺灣精神分裂癥患者苯二氮類藥物使用非常普遍，且高達62.9%為長期使用 者[14]。漆文燁等調查顯示該院住院患者的BZDs 使用率為34.6%，精神分裂癥患者的使用率高達62%，稍低于陳莉等的報道[15-16]。劉鐵橋等在《苯二氮類藥物臨床使用專家共識》中總結我國近10 年有關對精神病專科醫院門診和住院患者的BZDs 使用情況，大致為門診患者的BZDs 使用率為17.8%～48.8%，住院患者的BZDs 使用率為11.3%～68.1%；在使用時間上，有相當比例的患者使用時間超過4 周[17]。

BZDs 不僅在我國疾病的治療中占有一席之地，在其他國家和地區的使用也較為普遍。許多研究者都開展評估精神病人群中BZDs 使用情況的調查，盡管各項調查存在地域性差異，但結果大都表明BZDs 廣泛應用于精神疾病患者，且在使用者中有一定比例的患者長期使用該類藥物[18]。一項分析東南歐9 所大學精神病醫院的BZDs 使用情況的回顧性調查顯示，該地區81.9%的精神疾病患者在出院記錄中標明使用過BZDs[19]。BZDs長期使用在法國人群中很普遍，尤其常見于精神疾病患者[20]。在西歐的其他地區，Johnson 等研究蘇格蘭西部一家精神專科醫院該藥的使用情況，結果表明近1/3 的患者在出院時接受苯二氮類藥物或其他非苯二氮類鎮靜催眠藥（B-Z）治療，其中1/5 的患者出院后接受長達12 個月的連續B-Z 處方[21]。

BZDs 在國外普通人群中的使用也很廣泛，非精神科醫師經常開的用于治療精神疾病的藥物是BZDs[22]。在愛爾蘭的BZDs 使用者中，大約有1/3 的人連續接受BZDs 治療的時長＞3 個月[23]。在英國，超過25 萬的民眾可能正在服用BZDs，且使用時間遠遠超過建議的2～4 周[24]。在巴西，Madruga 等報道BZDs 在全國范圍內的使用率和使用時間＞12 個月的比率分別為9.8 和6.1%，即近1/10 的巴西人使用過BZDs[25]。

盡管BZDs 的使用率很高，但除少部分國家如克羅地亞的BZDs 消費量呈上升趨勢外[26]，其他國家和地區BZDs 的使用率整體呈下降趨勢。一項報道顯示，美國、澳大利亞及加拿大安大略省在2010—2016 年的BZDs 處方率均呈顯著下降的趨勢：美國從9.2%降至7.3%，澳大利亞從20.2%降至16.8%，加拿大安大略省從18.2%降至13.4%[27]。法國于2006—2012 年作為鎮靜催眠藥使用的BZDs 使用量有所減少[28]，德國2006—2010 年的BZDs 使用率從17.0%降至12.8%[29]，愛爾蘭、芬蘭的BZDs 長期使用趨勢也有所下降[23，30]。某些文章表明，BZDs 使用的變化趨勢在各國基本相似：總體略有下降，但使用率仍持續在較高的水平，長期使用率仍較高[31]。這與韓國在老年人中的調查結果基本相似：苯二氮類處方藥的年使用率隨時間推移略有下降，但仍然很高[32]。在大多數國家，該趨勢基本保持穩定[31]。關于其原因，日本的一項研究顯示，BZDs 使用率的降低可能是由于制定了限制該類藥物的長期處方的指南[33]。

不同人群中的BZDs 使用情況不同，其中使用者的性別、年齡、所患疾病等均與BZDs 的流行有關。在性別差異方面，大多數國家及地區女性的BZDs 使用率較高。巴西的一項調查顯示女性的使用率明顯高于男性[25]，該結果與愛爾蘭、法國、美國及澳大利亞等地區的調查結果相似[23，27，31]。該研究指出這種現象可能與女性易受年齡及生活刺激因素的影響、女性傾向于尋找精神保健服務的幫助等有關[25]。年齡增長也是長期使用BZDs 的一個高危因素，老年人不適當使用BZDs 是相對常見的[34-35]。也有些研究表明，在有過精神疾病診斷的成年人、抗抑郁藥的使用者和接受精神科醫師處方的患者中，長期使用BZDs 的情況更為頻繁[36]。

4 關于苯二氮類藥物的長期使用問題

關于BZDs 的使用問題，目前最大的爭議就是其是否應該長期使用。大多數指南或專家共識建議僅使用BZDs 幾周，然而很多人使用BZD 遠超推薦時間[8]。長期使用BZDs 是常見的，也是一種臨床現實。有關“長期使用”的定義各不相同，其使用時間范圍從1 個月到幾年不等，一些專家界定的是1 年中使用6 個月或6 個月以上的時間[34]。另一種較常見的說法是對于接受BZDs 治療超過3 個月的患者就應被定義為BZDs 長期使用者[37]。關于BZDs 長期使用比例高的原因，可能是由于一些患者長期使用的累積所致[38]，描述該類藥物是否長期使用需要計算使用率。然而，長期使用率并不等同于個人長期使用BZDs 的風險，患者對個體風險比對人口統計更感興趣；當然，醫師需要了解該類藥物的流行程度，但如果患者在我們面前，我們要注意分清患者更在意什么[39]。

許多治療指南建議應該避免長期使用BZDs，主要是由于其長期使用會產生耐受和藥物依賴的風險[34]。BZDs 長期使用戒斷困難，某些研究表明BZDs 戒斷 3 年后，近1/3 的患者不使用BZDs，1/3 的患者不規律使用，1/3 的患者持續夜間使用[40]。一些專家認為，當患者試圖停止服用BZDs 時，他們往往會出現戒斷性失眠和焦慮癥狀的反跳，這會使病情變得更糟。所以BZDs 應該只用來短期使用，對容易受到認知損害的老年人或有跌倒風險的老年人，尤其應該完全避免使用[41]，畢竟目前沒有任何藥物被許可用于管理BZDs 的依賴或對其長期使用后的戒斷有益[42]。這種觀點為很多人所接受，認為苯二氮宜短期、低劑量、間斷使用，這種“游擊戰”可以避免它的很多副作用。

也有人認為，BZDs 的使用率固然很高，但也許沒有那么高的成癮率。在美國2015—2016 年的BZDs使用調查中，只有0.19%的人符合BZDs 使用障礙標準[43]。一項瑞典的研究表明，在2006—2013 年期間，BZDs 在瑞典0～24 歲人群中的使用與臨床指南相反，近30%的研究參與者在長期（＞6 個月）使用的基礎上開出BZDs，這種長期的BZDs 處方模式無法明確是危險因素還是保護因素[44]。另外，并非所有那些暴露于足以引起BZDs 依賴的劑量和時間的人都會發展為藥物依賴，醫師要區分病情復發與停藥癥狀[45]。例如Jauhar等認為抗抑郁藥不會使人上癮，也不同意抗抑郁藥會成癮的主要論點“停用抗抑郁藥時，存在戒斷癥狀”[45]；另一些學者同意Jauhar 等的觀點，并且認為用于抗抑郁藥的標準也應適用于其他藥物，尤其是BZDs[46]。而且有些研究甚至表明由于某些抗抑郁藥具有潛在的心臟毒副作用，BZDs 應該成為心血管疾病患者的朋友，它比抗抑郁藥更適合用于控制心血管疾病患者的焦慮情緒[47]。另外，控制BZDs 使用的結果往往是其他二類精神藥品的使用增加，比如2005—2015 年愛爾蘭GMS 人群的BZDs 使用顯著減少，但Z 類藥物（如佐匹克隆、唑吡坦和扎來普隆等）處方顯著增加[23]，而Z 類藥物也有成癮的風險。較新的Z 類藥物最初被認為具有較低的濫用、依賴風險和較低的副作用，然而隨著Z 類藥物的使用量增加，許多缺點也顯現出來，世界衛生組織認為某些Z 藥物濫用的風險與BZDs 相似，它們也會帶來骨折的風險，甚至會造成肝損害[48-49]。因為不同的物質有不同的風險-收益概況，考慮BZDs 的替代治療時，也應該考慮到這些[30]。

在臨床上，很多醫師幾乎完全將注意力集中在BZDs“成癮”上，而忽視它們長期使用的獲益。數十年的應用表明，BZDs 具有良好的安全性，它們似乎與任何器官損害無關，似乎也不會引起細胞代謝性疾病、性功能障礙、運動障礙等重大疾病[50]。并且我們也許應該計算一下疾病負擔，使用適當劑量的BZDs 可以減少患者的痛苦和衛生系統在疾病治療中所付出的代價，尤其是在老年人中[51]。即使BZDs 與癡呆之間存在某些因果關系，但一項丹麥的研究使用風險估計來計算人口歸因風險，結果表明如果BZDs 被淘汰了，癡呆病例減少的數量＜0.1%，而低水平教育、聽力損害、吸煙和抑郁的相應風險估計分別增加9%、5%、8%和4%[10]。BZDs在超劑量治療時可能會導致患者跌倒的風險增加，但減少劑量或許就可以盡量將這種跌倒概率減小[51]。因此，全面估算BZDs 是否值得使用，還要計算其所涉及的實際成本，即不用BZDs 與使用BZDs 相比，雙方可能導致的后果之間成本的比較估計。

不可否認，關于某些BZDs 依賴和濫用所造成的問題不應該被忽視或低估，特別是對于伴隨其他物質依賴的患者，如同時使用酒精、大麻、阿片類藥物等物質的患者[50，52-55]。在某些特殊人群如孕婦中，也應該應用一些非藥物替代療法來減少BZDs 的使用[56]。雖然臨床醫師普遍使用BZDs，但目前仍需要進行大規模的前瞻性研究，以更好地發現與其濫用相關的危險因素[18]。另外，臨床上也需要更進一步的研究來更全面地了解BZDs，以決定處方的動態，同時也應該考慮患者對服用該藥的看法[57]。對于新服用BZDs 的患者，處方者應“以治療目的為出發點”，與患者討論預期治療的時間長度及治療中可能出現的不良事件等[58-59]。

盡管有關于長期使用BZDs 風險的警告，但其長期使用仍然很常見，尤其是在老年患者中[60]，甚至有些老年患者很樂意放棄短期記憶，以換取更平靜的白天和更有保障的夜間睡眠時間[61]。例如Starcevic V 在一篇文章中提出，老年人長期使用BZDs 可能不是公共衛生問題；BZDs 就像任何其他藥物一樣，需要小心開處方；然而，它的使用問題需要更好地理解而不是完全拒絕[60]。

堅持BZDs 應限于短期使用的臨床治療指南可能不適用于臨床實踐的“現實世界”。針對BZDs 在臨床應用中所承擔的角色，也許已經到了應該重新仔細地權衡利弊、進行評估的時候了。