抗CV2/CRMP5抗體陽性副腫瘤綜合征疑似合并慢性假性腸梗阻1例報告并文獻復習

嚴進華, 梁玉梅，曹麗芝，陳中波，楊慧佳，甘 霖，陳嘉峰，趙 陽

副腫瘤神經綜合征(paraneoplastic neurological syndromes,PNS/paraneoplastic neurological disorders，PND)是指由惡性腫瘤繼發的自身免疫反應而導致中樞神經系統、周圍神經系統、自主神經系統、肌肉損害的臨床癥候群，并非腫瘤直接轉移或侵潤、營養障礙、腫瘤治療的副作用所致。神經癥狀可先于癌癥本身，且有時癌癥很難發現，臨床表現多樣，診斷依靠典型臨床表現、副腫瘤綜合征相關抗體陽性和組織病理學證據。最常見的是抗Hu抗體相關疾病，而抗CV2/CRMP5抗體陽性的報道較少[1]。

現將本院收治的1例抗CV2/CRMP5抗體陽性且疑似合并慢性腸梗阻患者報道如下，以期提高臨床醫生對疾病的認識，減少漏診、誤診。

1 臨床資料

患者，男，61歲，農民，因四肢無力2 m，加重15 d入院。2 m前出現四肢無力，以雙小腿為著，當地按腦梗死治療未見明顯好轉。15 d前癥狀加重，上肢不能持物，下肢不能行走，伴有言語不清、飲水嗆咳、視物模糊。既往：健康，吸煙史30 y，20支/d，5 m前戒除，近3 m體重下降約8 kg。查體：構音障礙；雙眼球上視及外展受限，向右注視見水平眼震；四肢肌力4級，肌張力正常；雙側快復輪替動作笨拙，雙側指鼻、跟膝脛試驗欠穩準，平地不能行走，Romberg征陽性；雙側Babinski征、Chaddock征陰性；余查體未見異常。輔助檢查：抗β2-糖蛋白I抗體測定(IgG/A/M) ：103 RU/ml↑(正常值0～20 RU/ml)。腰穿：腦脊液無色透明，壓力115 mmH2O，白細胞36×106/L↑，99%淋巴細胞，1%單核細胞，余未見明顯異常。腦脊液免疫球蛋白IgG：51.80 mg/L↑(正常值：0～34 mg/L)。血清及腦脊液副腫瘤綜合征抗體(間接免疫熒光法及印跡法)：均為CV2抗體IgG()。血清及腦脊液抗神經節苷脂抗體譜(抗GQ1b、GD1a、GD1b、GT1b、GM1、GM2、GM3抗體)陰性。肌電圖：右小指屈肌、拇短屈肌重復神經電刺激(RNS)低頻(3～5Hz)遞減，高頻(20～50 Hz)遞增>100%，提示肌無力綜合征。頭部MRI：多發腔隙性腦梗死。肺部CT：支氣管炎伴雙肺散在炎變；左肺上葉、舌葉結節；右肺中葉、雙肺下葉限局性肺氣腫，右肺下葉肺大皰。全腹CT：肝右后葉鈣化灶；慢性腎損害；右腎多發結石，左腎小鈣化灶；右側腎盂壁厚，炎性可能性大；雙側骶髂關節可見部分融合。胸腺CT：未見異常。

結合臨床癥狀、體征、輔助檢查，定位于小腦、腦干及神經肌肉接頭，診斷為PNS。建議丙種球蛋白治療，行PET-CT檢查，患者放棄并出院。出院隨訪，患者出院后出現進食后嘔吐，腹脹，不能排便、排氣，20 d體重減輕4 kg，未就診，于出院后20 d死亡。

2 討 論

近年來諸多研究認為PNS的發病與免疫機制有關,包括細胞免疫、體液免疫，抗體分為兩大類：(1)特征性PNS抗體：抗胞漿內抗原抗體，包括抗Hu、Yo、Ri、PNMA2(Ma2/Ta)、CV2/CRMP5和Amphiphysin抗體，此類抗體與神經系統的臨床癥狀及潛在腫瘤具有明顯相關性；(2)非特征性PNS抗體：抗細胞表面抗原抗體，包括抗電壓門控鈣通道(VGCC)、電壓門控鉀通道(VGKC)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)抗體等。非特征性PNS抗體及Amphiphysin抗體主要通過體液免疫機制發揮直接致病作用；除Amphiphysin抗體之外所有的特征性PNS抗體主要通過細胞免疫發揮致病作用。

目前PNS的診斷主要依據臨床表現、影像學及相關抗體檢測等。然而臨床表現多樣，影像學無特征性表現，目前確診主要依賴于抗體檢測。目前采用2004年Graus[2]等發表的PNS診斷標準：(1)有典型PNS的臨床癥狀，并且在癥狀出現后5 y內發現腫瘤；(2)有不典型PNS臨床癥狀，但5 y內發現腫瘤，同時檢測到PNS抗體(特征性/非特征性)；(3)不典型PNS癥狀在抗腫瘤治療后，得到明顯緩解甚至消失(自發緩解除外)；(4)未發現腫瘤，但有典型或是非典型PNS的臨床癥狀并檢出特征性抗體。

本例老年男性，亞急性起病，四肢無力2 m，加重15 d，眼球運動障礙,肌力減退,共濟失調，肌電圖重頻電刺激提示高頻遞增>100%，神經肌肉接頭受損。綜上，定位于腦干、小腦，神經肌肉接頭，結合近期體重明顯減輕，檢測血清及腦脊液示抗CV2抗體陽性。符合確診診斷標準第4條,明確診斷為抗CV2/CRMP5抗體陽性副腫瘤綜合征。抗CV2/CRMP5抗體陽性PNS臨床表現主要為感覺神經病或感覺運動神經病[3]，常以下肢為主，肌電圖以軸索損害或與脫髓鞘共存的神經病，此外亦可以出現腦脊髓炎[4]、舞蹈癥、慢性假性胃腸道梗阻(CIPO)、副腫瘤性小腦變性及邊緣葉腦炎、小腦共濟失調、邊緣腦炎、Lambert-Eaton肌無力綜合征等，但尚屬少見。本例抗CV2/CRMP5抗體陽性患者以副腫瘤性小腦變性及腦干炎、肌無力綜合征為主要臨床表現，可謂少見副腫瘤綜合征抗體導致的不常見臨床表現，筆者記錄并分析于此以供后續更為深刻的認識該類疾病，并為詳盡總結該疾病特點提供臨床資料。

CV2/CRMP5抗體最初發現時稱為CV2抗體，之后發現其抗原是66 KD的CRMP5胞漿蛋白，CRMPs家族蛋白成員之一，故又稱抗CRMP5抗體。CRMPs為由5種磷酸化蛋白(CRMP1-5)組成的蛋白家族，在神經細胞的發育和再生過程中通過細胞內信號轉導過程參與樹突和軸索的形成在。CRMP5在發育中的大腦高度表達，在成人大腦中表達減少，在出生后階段，表達被限制在具有再生能力的腦區，如室管膜下區、海馬、嗅腦和中腦、橋腦、小腦和脊髓的少突膠質細胞中[5]；CRMP5在神經細胞發育的早期階段與微管蛋白、髓鞘相關蛋白形成三聯復合物，通過抑制微管蛋白聚合而抑制樹突形成，并在軸突生長期間通過保持樹突靜止狀態來調節神經元極性。最近的研究發現CRMP5參與了浦肯野細胞的發育、維持和突觸可塑性，為檢測CRMP5的體內功能，Yamashita[6]等制造了CRMP5基因缺陷[crmp5(-/-)]小鼠，發現在crmp5(-/-)小鼠的小腦切片中，平行纖維與浦肯野細胞間興奮性突觸傳遞的長期抑制機制存在缺陷。研究較多的是CRMP2，一種新型的Ca2+通道(主要表達于神經系統)和突觸強度的“神經調節劑”，有文獻推測所有CRMPs都有調節Ca2+通道密度的作用[7]?？笴RMP5抗體最常見的腫瘤為小細胞肺癌，亦可以見于胸腺瘤、在乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺腺癌[8]。

結合CRMP5分布及作用機制能夠解釋此例患者的副腫瘤性腦干炎、副腫瘤性小腦變性以及肌無力綜合征等臨床表現；此外，我們在追蹤患者病情時發現患者出院后出現頑固性惡心、嘔吐、腹脹及嚴重便秘，持續不緩解，推測其可能存在慢性假性腸梗阻(CIPO)，一種罕見的疾病,因腸道肌肉神經出現病變而致腸道運動功能被削弱,分為原發性和繼發性兩類。繼發性CIPO病因主要有結締組織病、內分泌紊亂、帕金森病、副癌綜合征、巨細胞病毒感染等[9]。CIPO是最嚴重的胃腸道蠕動障礙，可造成致命后果，主要4種臨床癥狀：腹痛、腹脹、惡心、嘔吐可能是非特異性的，嚴重時出現電解質紊亂、酸中毒、吸收不良、營養不良和體重下降等。本例患者確診為抗CV2/CRMP5抗體陽性PNS，結合出院后電話隨訪所述病情，高度懷疑其并發慢性假性腸梗阻，也可能是該患者的直接死亡原因，這一現象是否考慮用副腫瘤綜合征一元論解釋，即CRMPs也可能參與調節胃腸道平滑肌上的鈣通道,導致胃腸道平滑肌功能障礙？但是目前尚未檢索到相關研究報道，我們期待著在后續研究中有新的發現。

副腫瘤綜合征的治療：包括原發腫瘤治療、免疫調節治療及對癥治療。(1)腫瘤治療：可部分或完全緩解臨床癥狀，明顯提高生存期CV2蛋白作為一種胞內蛋白，對免疫治療反應較差，對原發腫瘤的治療是關鍵[10]。(2)免疫調節治療：①一線免疫治療主要是糖皮質激素、人免疫球蛋白及血漿置換；②二線免疫治療主要是細胞毒性藥物；③新型免疫抑制劑：環孢素、嗎替麥考酚酯(驍悉)、他克莫司、西羅莫司等。Jongste等[11]進行西羅莫司治療17例抗Hu抗體陽性的PNS患者8 w，認為西羅莫司治療抗Hu抗體陽性的PNS可能改善或穩定功能障礙和神經損傷；Orange等[12]曾經報道，應用他克莫司治療PNS，部分患者神經功能得到改善；④免疫靶向藥物治療：針對細胞表面抗原的靶向治療藥物成為近年來治療PNS研究的熱點之一。Jean-Christophe Antoine[13]等認為利妥昔單抗改善了難治性肌無力綜合征患者的臨床癥狀。

綜上，抗CV2/CRMP5抗體陽性相關的PNS是一種罕見的腫瘤神經并發癥，常先于潛在腫瘤的診斷，其臨床表現多樣，主要為多發性神經病、視神經炎、腦脊髓炎、舞蹈癥、副腫瘤性小腦變等，容易誤診誤治，深入研究該疾病的病理基礎、抗原特點及歸納總結臨床特征，有助于更早期識別疾病，進行更有針對性的血清或腦脊液PNS相關自身抗體檢測，為尋找潛在的腫瘤提供指導，及時發現和治療腫瘤。部分抗CV2/CRMP5抗體陽性相關的PNS患者可能并發慢性假性腸梗阻等致命并發癥，由于發生慢性假性腸梗阻時的臨床癥狀無特異性，需要在臨床工作中加以重視。