神經元核內包涵體病研究進展

高 豐綜述，徐 揚，張曉霞，鄭興月審校

神經元核內包涵體病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)是一種神經系統變性疾病，以區域性神經元脫失、神經元及內臟器官細胞核內嗜酸性透明狀包涵體為病理特征，極其罕見，對它的認識目前僅見于病例報道。為提高對此病的認識，為臨床醫生提供一定的參考，我們對其發現發展史、病理特征、發病機制、臨床表現、影像學特點、鑒別診斷、治療進行綜述。

1 NIID的發現及命名

神經元核內包涵體病(NIID)最先于1968年由Lindenberg[1]提出，他報道了1例28歲的男性患者，其兒時起病，以智能發育遲滯、進行性肌張力增高及共濟失調為主要臨床特征，患者最終長期臥床死于嚴重并發癥，尸檢發現其腦及內臟細胞核內嗜酸性透明狀包涵體，無炎性病理改變。1980年，Sung[2]報道了1例21歲女性患者，臨床癥狀及病理與Lindenberg報道極其相似，由此將此病正式命名為NIID，并推測其病因可能與遺傳易感性相關。

2 NIID的發展史

目前我們對NIID的認識主要依據病例報道，目前尚無大宗的臨床研究，NIID的發展史可分為兩個階段，第一階段是從1968年～2011年，這一階段主要由歐美學者主導，基于尸檢報道了約40余例NIID患者，這些患者的發病年齡從嬰兒至70歲，但絕大多數患者起病年齡為嬰幼兒或青少年。2011年[3]日本學者Sone依據皮膚活檢診斷了NIID，故2011年至今為NIID的第二階段，此階段由日本學者主導，此后日本學者報道NIID約60余例，發病大多成年起病(16～68歲)，散發型患者平均發病年齡在50歲以后，遺傳型患者平均發病年齡在27歲左右。

3 NIID的病理特征

NIID的病理機制尚不明確，目前主要依據病例系列研究及個案報道的尸檢病理結果，基于尸檢病理，發現其特征性病理改變為不同程度的神經元丟失、神經元及部分內臟器官細胞核內嗜酸性透明包涵體，包涵體[9]是直徑約為1.5～10 μm不等的圓形物質，位于核周，電鏡顯示其為無膜結構，由纖維物質構成，泛素陽性、p62陽性[4,5]。NIID患者的臨床表現呈現高度異質性，其神經元丟失的部位及程度可能跟臨床癥狀相一致，故其神經元丟失亦具有較大異質性，其集中部位及丟失程度各不相同。2007年Mano[6]報道的1例少年起病的病例，其具有小腦、皮質等多部位癥狀且臨床癥狀快速進展，尸檢病理表現為神經元丟失較為廣泛，累及小腦、齒狀核、腦橋核、大腦皮質、紋狀體及脊髓腹側灰質，且丟失程度較重。2018年Pilson[7]報道的1例兒童期起病的病例，其僅有小腦癥狀且臨床癥狀緩慢進展，其尸檢病理顯示小腦皮質及下橄欖核神經元丟失，其丟失程度較輕。核內包涵體廣泛分布于NIID患者的中樞及周圍神經系統的神經元及膠質細胞、部分內臟器官細胞內，其病理意義不明，與神經元丟失的程度及部位無相關性[8]，亦與疾病的嚴重程度無明顯相關性。Takahashi-Fujigasaki[9]的病例總結示所有核內包涵體的形態、染色是基本相同的嗜酸性球狀物，絕大多數單發，多發時常互相黏附，呈“雪人”狀，電鏡下為無胞膜纖維物質。Sone等[10]的病例總結研究發現，包涵體在神經系統的分布基本相同，在中樞主要分布在額顳枕葉及小腦，在周圍主要分布在交感及背根神經節、施萬細胞。而在非神經組織中，其可分布于肌細胞(平滑肌、心肌)、腎臟(腎小管)、皮膚脂肪細胞、腎上腺髓質。

4 發病機制

NIID的發病機制至今尚不明確。近期在Nature Genetics發表了一項研究[11]，其通過研究一個有多個患者的大型NIID家族的遺傳圖譜，發現NOTCH2NLC基因5’端區域的GGC重復擴增，同時研究人員在8個其他的NIID家族和40個散發病例中發現了類似的擴增，此項研究表明NOTCH2NLC基因的GGC重復擴增與神經元核內包涵體病的發病相關。

5 臨床表現

5.1 NIID可累及中樞、周圍及自主神經系統，故其臨床表現具有高度異質性，基于目前病例報道，可根據其累及部位進行癥狀分類如下[10,12,13]。(1)累及中樞神經系統皮質：意識障礙、精神異常、智能減退、記憶力減退、發作性腦病、癲癇發作、運動異常、感覺異常(相對少而輕);(2)累及皮質下：癡呆，最常見;(3)錐體外系：震顫、肌張力障礙;(4)小腦：共濟障礙;(5)周圍神經系統：多發性周圍神經病變;(6)自主神經系統：瞳孔縮小、胃腸功能障礙[12]、泌尿生殖系統功能障礙等。

5.2 2003年Takahashi-Fujigasaki[9]根據遺傳方式將其分為散發型與家族型。2016年Sone[10]的病例研究表明，散發型與家族型的臨床癥狀基本相似，只是相應比例不同。(1)散發型病例：發病年齡在51～76歲，病程1～19 y不等，男女患病約1∶2。其主要臨床表現如下:①癡呆：占94.7%，一般為首發癥狀，亦是最主要的癥狀;②自主神經系統功能紊亂：瞳孔縮小(94.4%)、泌尿系統功能障礙(33.8%)、胃腸功能障礙(15.8%)、暈厥(8.1%)。亦有發生體位性低血壓的報道[14];③意識障礙：占39.5%，呈發作性，持續數小時至數天不等;④感覺障礙：占28.6%，感覺障礙表現輕，一般為震動覺輕度減退，可有手套-襪套樣麻木感;⑤類似亞急性腦炎發作：占21%，主要表現為高熱、頭痛、意識障礙，呈亞急性進展，腦脊液檢查無感染改變，抗生素治療無效，激素治療可能緩解癥狀發展;⑥四肢抽搐：占13.2%，伴或不伴意識障礙，每次持續時間不等;⑦類似急性腦血管病發作[15]：可多次出現神經功能缺損，每次發作癥狀不同，可分別表現為偏癱、偏側忽視、失語及意識障礙等，可自行恢復;⑧共濟失調[16]：表現為小腦性共濟失調，反復急性起病，可自行緩解。(2)家族型病例：根據家族型臨床特點，將其分為癡呆組及肢體無力組兩個亞組:①癡呆組：40歲以后起病，男女發病率無差異，癡呆程度緩慢進展，不伴有肢體活動障礙，可能伴有較輕自主神經功能紊亂;②肢體無力組：起病年齡16～39歲不等，男女發病約為1∶7，首發癥狀均為下肢無力，后逐漸出現感覺障礙和自主神經功能障礙。發病后約20 y左右可出現癡呆與腦白質病變。

6 影像學特點

對于兒童或少年起病的NIID頭部影像學[7,17]并不具有特征性表現，常見的表現是小腦萎縮性改變及四腦室擴大，亦有患者頭部CT或MRI無明顯異常[18]。相比之下，成人起病的NIID影像學具有特征性表現[10,19]，大部分患者頭部核磁T2加權像及FLAIR像上出現雙側對稱且彌漫的腦白質病變，此并無特異性，而DWI像則具特征性，表現為皮髓質交界處高信號，狀似“火焰”，隨時間發展而逐步進展，但絕不向深處白質進展。Sone的系列病例研究[10]顯示成人型NIID中散發型病例DWI全部存在皮髓交界高信號，而家族型只有81.8%存在。

7 鑒別診斷

7.1 神經元核內包涵體可見于多種神經系統退行性疾病，如亨廷頓病、脊髓小腦性共濟失調、阿爾茨海默病等[4]，故與此類疾病鑒別，需結合臨床及影像學表現綜合鑒別。

7.2 脆性X染色體綜合征(fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS)[20,21]此病臨床表現多樣，表現為癡呆、智能發育遲緩、認知障礙、錐體外系癥狀等，DWI像上也可表現為皮髓質交界處高信號，病理上也有廣泛存在的核內包涵體，亦有區域性神經元丟失。其致病基因為FMR1，CGG的異常擴增是導致本征主要原因，但某些診斷為NIID的患者FMR1基因中CGG的重復排列與FXTAS相一致[22]。無論從哪方面，FXTAS與NIID都較難鑒別。然而Sone研究發現[23]，兩者神經元丟失的模式是不同的，NIID的神經元丟失廣泛存在于中樞及周圍神經系統，而FXTAS僅限于蒲肯野細胞，再者，核內包涵體在兩者中都廣泛存在，但FXTAS患者的大腦少突膠質細胞卻沒有其分布，且NIID患者皮膚活檢顯示，核內包涵體存在于皮膚脂肪細胞、成纖維細胞、汗腺細胞中，而FXTAS無相關報道。

8 治療與總結

從發現此病至今，尚無有效的治療方案，目前主要以對癥治療為主，如癲癇發作給予抗癲癇藥物治療，周圍神經病變給予營養神經治療。目前對NIID的認識，主要來源于病例報道，目前其發病機制尚不清楚，有效治療或許需要等到發病機制揭曉的那一天，目前尚無大宗臨床病例研究，對于其發病機制、治療等方面的研究還有待進一步的病例收集及總結研究。