獨活寄生湯治療類風濕關節(jié)炎藥效學及作用機制的研究進展

張鴻婷,杜旭,郭丹丹,唐鵬,趙海燕

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150001；2.黑龍江省農(nóng)墾總局總醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150088)

類風濕關節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一種慢性全身自身免疫性疾病，以對稱關節(jié)滑膜炎及關節(jié)進行性破壞為主要特征[1]，現(xiàn)代醫(yī)學對RA的發(fā)病機制尚不明確，目前西醫(yī)治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、慢作用抗風濕藥、生物制劑等，長期服用毒性和不良反應較大。中醫(yī)學中RA屬于“痹證”范疇，其發(fā)病多由肝腎不足，風寒濕邪痹阻所致。獨活寄生湯源于唐代孫思邈的《備急千金要方》，具有祛風濕、止痹痛、益肝腎、補氣血之功。臨床用于RA的治療，現(xiàn)將其進展情況總結如下。

1 獨活寄生湯治療類風濕關節(jié)炎的藥效學觀察

1.1 獨活寄生湯加減療效觀察

張淑云[2]等以獨活寄生湯加減治療類風濕性關節(jié)炎40例，顯效14例,有效21例,近期控制16例,無效7例，總有效率為87.9%。梁晶[3]等以獨活寄生湯加減治療類風濕性關節(jié)炎40例，痊愈2例,顯效15例,有效19例，無效4例,總有效率為90%。向小乾[4]等以獨活寄生湯聯(lián)合西藥治療類風濕關節(jié)炎，治療組顯效21例，有效6例，臨床緩解10例，無效3例，總有效率92.50%，對照組(西藥治療)顯效14例，有效11例，臨床緩解5例，無效10例，總有效率75.00%，治療組療效優(yōu)于西藥組。此外研究者[5-8]觀察獨活寄生湯治療類風濕關節(jié)炎的療效，亦發(fā)現(xiàn)治療組總有效率優(yōu)于對照組，證實獨活寄生湯治療類風濕關節(jié)炎的有效性。

1.2 獨活寄生湯聯(lián)合雷公藤多甙片

吳利群[9]等以獨活寄生湯聯(lián)合雷公藤治療RA的療效觀察，發(fā)現(xiàn)治療組患者的關節(jié)壓痛、腫脹、活動障礙指數(shù),晨僵、血沉及C反應蛋白的改善情況明顯優(yōu)于對照組。王國芬[10]等記錄治療前后療效評分(DAS28)、測定血清基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-2)、CRP、IL-6、凝血功能(D-D)，發(fā)現(xiàn)治療組DAS28、MMP-2、CRP、IL-6、凝血功能(D-D)改善情況以及總有效率方面優(yōu)于對照組。

1.3 獨活寄生湯聯(lián)合針灸

孟宇航[11]等以獨活寄生湯聯(lián)合針灸治療RA，針灸主穴取肝俞、腎俞、脾俞、氣海、關元、足三里，結合病變關節(jié)部位循經(jīng)取穴，發(fā)現(xiàn)治療組患者的關節(jié)疼痛、晨僵、關節(jié)腫脹指數(shù)、握力、20m步行時間，有明顯改善，其炎癥相關ESR、CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α及黏附分子(ICMAM-1)等得到有效控制，均明顯優(yōu)于西藥組。汪胤[12]等以獨活寄生湯聯(lián)合針灸治療RA，研究顯示治療組患者的晨僵時間、關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)、關節(jié)疼痛NRS評分、CRP、ESR、RF、IL-6、TNF-α改善情況均明顯優(yōu)于西藥阻，證實了獨活寄生湯加減聯(lián)合針灸治療類風濕關節(jié)炎臨床療效確切，患者的炎癥反應得到有效控制。

1.4 獨活寄生湯聯(lián)合西藥

姚明[13]等在西藥甲氨蝶呤片、西樂葆基礎上加用獨活寄生湯治療RA，發(fā)現(xiàn)治療組除了ESR、CRP、RF、IgG改善優(yōu)于對照組(西藥組)外，其腰膝酸軟、耳鳴、自汗盜汗、疲倦乏力、肢體麻木等中醫(yī)癥候積分亦緩解明顯。張礦軍等[14]研究獨活寄生湯加減聯(lián)合硫酸羥氯喹治療治療類風濕關節(jié)炎,治療3個月后比較臨床療效及藥物安全性，結果對照組(硫酸羥氯喹治療)總有效率(80.30%)明顯低于觀察組(92.54%),差異有統(tǒng)計學意義，對照組的不良反應發(fā)生率(6.06%)高于觀察組(4.48%),差異無統(tǒng)計學意義，肯定獨活寄生湯聯(lián)合硫酸羥氯喹治療RA的有效性及安全性。李曉茹[15]等研究獨活寄生湯加味聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎，發(fā)現(xiàn)治療組CRP、RF、ESR的降低程度及晨僵時間、關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)減少程度均優(yōu)于西藥組。張彥[16]等予獨活寄生湯聯(lián)合來氟米特治療RA，結果發(fā)現(xiàn)治療組HSS評分、關節(jié)壓痛指數(shù)和腫脹指數(shù)、IL-1β和IL-6水平、TNF-α等改善情況均顯著優(yōu)于對照組。石穎[17]等觀察獨活寄生湯治療聯(lián)合西藥治療類風濕關節(jié)炎，治療組的DAS28評分、VAS評分、晨僵時間及50 m步行時間降低情況均顯著優(yōu)于對照組，以上研究均證實了獨活寄生湯聯(lián)合西藥治療類風濕關節(jié)炎療效顯著，且中藥能夠整體調(diào)節(jié)患者的肝腎不足，使肝腎強健，氣血充盛，病癥自緩。

1.5 獨活寄生湯治療RA的Meta分析

談榮珍[18]等納入24篇獨活寄生類方相關RCT研究，共2201例患者，結果顯示治療組(獨活寄生類方聯(lián)合西藥組)的總有效率、晨僵時間、關節(jié)疼痛數(shù)、關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)、ESR、RF、CRP改善情況均明顯優(yōu)于單用西藥組，治療組腹瀉、肝損害發(fā)生率均顯著低于對照組。張黃鑫[19]等納入22篇RCT文獻，治療組1101例，對照組1041例，運用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。Meta分析顯示獨活寄生湯聯(lián)合西藥能提高療效，且在RF、ESR、CRP、晨僵時間、關節(jié)疼痛、關節(jié)腫脹等方面的改善明顯優(yōu)于常規(guī)西藥治療。周銘芳[20]等選取8項試驗研究結果顯示獨活寄生湯治療類風濕的總有效率及安全性均優(yōu)于對照組(單用中成藥或西藥)，證實了獨活寄生湯治療類風濕的臨床療效好且安全可靠。

2 獨活寄生湯治療類風濕關節(jié)炎的作用機制

2.1 抑制炎性因子的釋放

RA患者體內(nèi)的促炎因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17，它們可通過刺激破骨介質(zhì)促進滑膜炎癥的惡化[21]。TNF-α在RA的滑膜炎癥、血管翳的生成等組織損傷中發(fā)揮了重要的作用[22]。IL-1β[23]可以促進滑膜及軟骨細胞合成并釋放前列腺素E2和膠原酶，繼而造成關節(jié)損傷，加快RA的發(fā)展。IL-6是多效性炎性因子，亦是造成RA的主要病因之一[24]。IL-17是RA體內(nèi)主要的促炎因子，促進滑膜細胞分泌多種炎性細胞因子及基質(zhì)金屬蛋白酶，引起骨破壞。張斌山[25]等發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療可以顯著降低風寒濕痹型關節(jié)炎患者關節(jié)液中的TNF-α、IL-6及IL-1β優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，揭示獨活寄生湯能減少關節(jié)液中炎癥因子表達及抑制氧化應激使RA患者受益。李衛(wèi)先[26]等研究證明獨活寄生湯能明顯降低佐劑性關節(jié)炎大鼠血清TNF-α、IL-6的水平，優(yōu)于其他各對照組，表明獨活寄生湯治療佐劑性關節(jié)炎的作用機制與抑制促炎因子的產(chǎn)生有關。馬衛(wèi)國[27-28]等以加味獨活寄生湯治療膠原誘導性關節(jié)炎(CIA)大鼠，發(fā)現(xiàn)其對關節(jié)炎癥有明顯改善作用，是治療RA的有效方劑，并指出其抗炎作用機制是通過下調(diào)IL-6、IL-17、TNF-α的表達而實現(xiàn)。

2.2 抗氧化機制

氧化應激可以產(chǎn)生過多的自由基，過量自由基會造成機體內(nèi)多種分子的氧化，與包括RA在內(nèi)的多種炎癥性疾病的發(fā)生密切相關[29]。RA體內(nèi)過多的自由基，引起氧化標記物丙二醛(MDA)水平增高，抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)系統(tǒng)紊亂，導致機體抗氧化能力減弱，破壞滑膜及軟骨細胞，加重類風濕的骨破壞。當氧化應激時調(diào)節(jié)抗氧化應激反應的轉錄因子Nrf2發(fā)生核轉位后激活抗氧化酶基因HO-1等的表達，從而保護細胞免于遭受氧化應激的損傷。高曉鵬[30]等研究獨活寄生湯改善佐劑性關節(jié)炎大鼠氧化應激機制，發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯高、中劑量可降低MDA的表達，上調(diào)模型大鼠滑膜組織SOD表達，升高胞核Nrf2含量，降低胞質(zhì)Nrf2含量及提高Nrf2核轉位率，促進滑膜組織HO-1的表達，證實了獨活寄生湯具有抗氧化應激能力。

2.3 抑制骨破壞

2.3.1 抑制破骨細胞活性

骨破壞是類風濕關節(jié)炎患者不良預后因素。有研究[31]證實在RA骨破壞進程中破骨細胞的過度活化發(fā)揮著關鍵作用。核因子κB受體活化因子配體(RANKL)通過與其核因子κB受體活化因子(RANK)結合激活細胞內(nèi)的信號轉導系統(tǒng)調(diào)控破骨細胞前體分化為成熟的破骨細胞。成熟的破骨細胞分泌的蛋白水解酶會降解骨基質(zhì)，導致骨破壞的產(chǎn)生[32]。楊曉嬌等研究發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯配方顆粒劑可通過上調(diào)模型鼠血清中OPG表達，提高OPG/RANKL的比例，競爭性阻斷RANK和RANKL的結合，抑制破骨細胞活性，從而延緩RA的骨侵蝕[33]。

2.3.2 抑制軟骨破壞

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是體內(nèi)存在的蛋白水解酶，參與人體的生理病理過程，MMPs通過降解和重塑細胞外基質(zhì)過程來保持細胞外基質(zhì)的完整性。在病理情況下，被激活的MMPs導致組織破壞及炎癥反應[34]。MMPs中的MMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-13與RA進展關系密切，它們參與關節(jié)軟骨降解，激活膠原蛋白酶進一步加重軟骨破壞[35-37]。鄭春松[38]等研究顯示獨活寄生湯含藥血可以抑制退變關節(jié)軟骨細胞中MMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-13及COX-2的表達，對MMP-1的抑制作用明顯優(yōu)于對照組。程曉平[39]等發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯含藥血清可抑制IL-1β誘導的軟骨細胞中MMP-13表達優(yōu)于模型組，揭示獨活寄生湯可以延緩軟骨細胞退變。

2.3.3 抑制軟骨細胞凋亡

潘彩彬等[40]研究獨活寄生湯含藥血清對大鼠退變軟骨細胞抗凋亡因子(Bcl-2)、促凋亡因子(Bax)表達的影響，證明獨活寄生湯有效抑制軟骨細胞凋亡，其作用機制是上調(diào)大鼠軟骨細胞Bcl-2表達，下調(diào)Bax表達，進而抑制線粒體凋亡通路的激活。林燕云[41]探討獨活寄生湯抑制IL-1β誘導的軟骨細胞凋亡的作用機制，發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯能顯著升高軟骨細胞中的Bcl-2表達，降低Bax的表達，下調(diào)miR-98的表達，抑制軟骨細胞凋亡。同時，獨活寄生湯能夠抑制滑膜纖維增生。高曉鵬[42]等研究獨活寄生湯含藥血清對佐劑性關節(jié)炎大鼠滑膜成纖維細胞增殖和凋亡的影響，結果顯示獨活寄生湯能下調(diào)滑膜成纖維細胞中Bcl-2的表達水平，上調(diào)Bax和caspase3的表達，有效抑制佐劑性關節(jié)炎大鼠滑膜成纖維細胞的增殖。

3 總結及展望

獨活寄生湯廣泛應用于RA的治療并取得理想的臨床療效，前期的藥效學研究為機制研究提供了方向，相信未來會有更多有深度的獨活寄生湯治療RA基礎研究，為臨床治療提供更前沿的理論基礎，繼承并發(fā)揚中醫(yī)藥治療RA的特色，將中醫(yī)藥推向國際，讓更多患者受益。