世界衛(wèi)生組織桌面評估檢查研究

顏若曦，曹 軼

（國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心，北京 100044）

藥品檢查是藥品監(jiān)管的重要手段，常分為批準前檢查、常規(guī)監(jiān)督檢查及有因檢查。藥品檢查服務(wù)于藥品監(jiān)管，為藥品監(jiān)管提供重要的技術(shù)支撐，屬行政事實行為［1］，是加強監(jiān)管的關(guān)鍵手段［2］。當前，隨著藥品貿(mào)易全球化的不斷深入，全球藥品監(jiān)管部門或組織均面臨所監(jiān)管的藥品數(shù)量不斷增長、品種日益復(fù)雜、檢查范圍持續(xù)向全球化擴大、藥品檢查資源不足的挑戰(zhàn)。對此，部分國家的藥品監(jiān)管機構(gòu)簽訂了藥品檢查互認協(xié)議［3］，各國的良好操作規(guī)范［4］（GMP）、良好實驗室規(guī)范（GLP）、良好臨床規(guī)范（GCP）等在要求上逐漸達成一致。世界衛(wèi)生組織（WHO）2018 年發(fā)布了《關(guān)于對醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管的GMP／GLP／GCP 合規(guī)性進行基于文件的評估的良好操作規(guī)范》，基于該指南，WHO 在藥品預(yù)認證檢查中建立了桌面評估檢查，充分利用全球藥品檢查資源，旨在有效控制風險、保證藥品可及性的同時，大幅提升檢查效能［5］。

1 概述

前述指南見于2018 年WHO 技術(shù)系列報告的附件9，是WHO 桌面評估檢查的主要依據(jù)與指導(dǎo)性文件，包括介紹、目的、范圍、術(shù)語、桌面評估要素、良好信息來源與相關(guān)挑戰(zhàn)、文件性證據(jù)與信息的遞交與評估、監(jiān)管行動和嚴重不合規(guī)情況的報告、申請人的責任等9 個章節(jié)，同時包括3 個附件，即原料藥及藥品制劑桌面評估報告模板、質(zhì)量控制實驗室桌面評估報告模板、委托研究機構(gòu)及臨床試驗機構(gòu)桌面評估報告模板。其中，提出實施檢查是為了核實文檔數(shù)據(jù)，證明制劑和原料藥生產(chǎn)商、質(zhì)量控制實驗室、委托研究機構(gòu)和臨床試驗機構(gòu)符合相關(guān)的質(zhì)量管理規(guī)范（GXP）指導(dǎo)原則和要求。之后，可基于場地的風險等級開展常規(guī)檢查。由于在各國境外開展現(xiàn)場檢查將使用大量的檢查資源，同時過于頻繁的檢查對于被檢查方也會增大其成本，即使是具有較多資源的監(jiān)管機構(gòu)也面臨某些限制。對于監(jiān)管機構(gòu)，最好的選擇是基于質(zhì)量風險管理對檢查活動的優(yōu)先級進行排序，最大限度地利用檢查資源，并盡量減少重復(fù)檢查需求。實際上，最好的方式是國家監(jiān)管機構(gòu)在其基于風險的檢查計劃中最大限度地利用可獲得的、可靠的GXP符合或不符合證據(jù)，如無充分理由就不進行現(xiàn)場檢查。可以基于對有效監(jiān)管機構(gòu)或其他國際認可組織對生產(chǎn)商近期檢查報告等證據(jù)的評估，核實并確認某一境外制劑或原料藥生產(chǎn)商符合GMP。這種基于風險的方法要素之一是桌面評估檢查的信息來自可靠、可信的國家或區(qū)域監(jiān)管機構(gòu)。桌面評估方法在WHO 預(yù)認證小組、歐盟成員國機構(gòu)及澳大利亞藥品管理局已使用多年（一些國家將其稱為書面檢查［6］），其他監(jiān)管機構(gòu)正在考慮將其作為可選方法［7］。

依據(jù)該指南，結(jié)合WHO 對各國藥品監(jiān)管成熟水平（ML）的劃分，WHO 認為一些國家的藥品監(jiān)管機構(gòu)及某些國際藥品監(jiān)管組織屬于嚴格監(jiān)管機構(gòu)（SRA）［8］。如果藥品企業(yè)或機構(gòu)（包括藥品和診斷試劑）在近3 年內(nèi)曾接受過SRA 或WHO 認可名單內(nèi)藥品監(jiān)管機構(gòu)進行的現(xiàn)場檢查，WHO 通常會通知企業(yè)回復(fù)其是否有意向接受桌面評估檢查，并提供桌面評估檢查所需材料，基于對這些材料的桌面評估，WHO 將決定桌面評估檢查是否通過，或決定啟動現(xiàn)場檢查。WHO 的桌面評估檢查已開展了許多年，國內(nèi)外許多藥品生產(chǎn)企業(yè)均接受過該檢查，WHO 也會將其桌面評估檢查的簡略報告及結(jié)果在其網(wǎng)站上公布。

2 程序

2.1 制訂桌面評估檢查計劃

WHO 藥品檢查工作中始終強調(diào)基于風險的理念，這一理念體現(xiàn)在其檢查工作的各個環(huán)節(jié)。其在制訂桌面評估檢查計劃時，會從風險角度評估被檢查對象是否符合桌面評估檢查的條件，考慮因素常包括該企業(yè)是否位于SRA 的國家（如歐盟成員國、日本、美國、澳大利亞、挪威等），是否接受過SRA 的檢查，是否存在例外情形等，結(jié)合WHO 對該企業(yè)歷史檢查記錄評估是否將該企業(yè)納入桌面評估檢查計劃，或需要開展現(xiàn)場檢查。

2.2 桌面評估檢查通知

對于被納入桌面評估檢查計劃的企業(yè)，WHO 將向其發(fā)出“遞交桌面評估申請和符合性文件的邀請信”，其中明確描述了邀請對象的名稱、地址、其申請WHO 預(yù)認證的品種、桌面評估檢查開展依據(jù)的WHO 指南、需要企業(yè)提交的文件清單、資料提交郵箱等信息，一般要求企業(yè)在30 個日歷日內(nèi)將相關(guān)文件電子版本提交至指定郵箱。通常要求藥品生產(chǎn)企業(yè)提供用于桌面評估檢查的文件包括近3 年內(nèi)所有SRA 對企業(yè)進行現(xiàn)場檢查的完整檢查報告、缺陷項、企業(yè)整改措施及檢查結(jié)論，生產(chǎn)許可證（或營業(yè)執(zhí)照），批準日期不超過1 年的現(xiàn)場主文件，所有在該場地生產(chǎn)的藥品清單（包括原料藥、中間體、制劑），對應(yīng)品種最近的產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告，對應(yīng)品種最近放行批次的批生產(chǎn)、包裝、檢驗記錄，空白批生產(chǎn)及批包裝記錄，最近3 年該場地所有召回品種清單，關(guān)于開展了與包括對應(yīng)品種的全面自檢或外部審計的承諾，所有涉及該場地的警告信（或類似文件）的復(fù)印件，未來1 年及最近3 年該品種的短缺情況說明。如提交文件的原件不是英文文件，需同時提供英文翻譯件，如果使用PDF 版本提供電子文件，該文件應(yīng)能支持搜索功能。

2.3 桌面評估檢查實施

收到企業(yè)提交的桌面評估檢查文件后，WHO 的檢查員將對相關(guān)材料實施桌面評估檢查，期間如發(fā)現(xiàn)需要企業(yè)進一步補充相關(guān)材料，會通知企業(yè)在規(guī)定時限內(nèi)補充。桌面評估一般會在3 個月內(nèi)完成，檢查員基于對相關(guān)材料的審核、評估，撰寫桌面評估檢查報告。桌面評估檢查報告通常包括生產(chǎn)企業(yè)名稱、地址、聯(lián)系方式、聯(lián)系人、桌面評估檢查場地地址、桌面評估檢查生產(chǎn)車間、桌面評估檢查時間、檢查記錄編號、檢查員、檢查的品種、企業(yè)遞交材料列表、被考慮的SRA 檢查證據(jù)概述（涉及檢查時間、檢查類型、檢查車間／生產(chǎn)線、檢查包括的藥品、現(xiàn)場檢查區(qū)域與內(nèi)容、未檢查的GMP 章節(jié)、主要缺陷概述、糾正與預(yù)防措施簡述、檢查報告最終結(jié)論、該檢查報告的范圍和全面性，以及CAPA 對代替WHO 現(xiàn)場檢查適當性的評論／ 意見）、上一次WHO 檢查概述、報告涉及縮寫列表、對企業(yè)提交的各項支持性文件的審核概述、桌面評估檢查結(jié)論、本報告參考的指南列表等信息。

桌面評估檢查中，最核心的內(nèi)容是評估近期SRA對該場地的檢查是否包括申報生產(chǎn)預(yù)認證（PQ）的品種，是否包括PQ 產(chǎn)品的生產(chǎn)場地或生產(chǎn)線，是否包括與PQ 產(chǎn)品一致或相似的劑型，是否涵蓋GXP 關(guān)鍵及主要要素，嚴重缺陷與主要缺陷情況及糾正與預(yù)防（CAPA）措施有效性，最終檢查結(jié)論。基于以上關(guān)鍵內(nèi)容分析該SRA 現(xiàn)場檢查的情況與結(jié)論是否能擴展至PQ產(chǎn)品，以及可為評估PQ 產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理情況提供哪些支持與證據(jù)。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合其他材料與數(shù)據(jù)得出本次桌面評估檢查的結(jié)論。

2.4 檢查結(jié)果處理

桌面評估檢查結(jié)果通常為符合或需要開展現(xiàn)場檢查，WHO 將基于該結(jié)果采取對應(yīng)措施。檢查員將撰寫桌面評估檢查評估結(jié)果告知信，其中將本次桌面評估檢查的結(jié)論正式告知企業(yè)，內(nèi)容主要包括本次檢查的企業(yè)名稱、地址、檢查結(jié)論、本次桌面檢查通過結(jié)果的有效期（根據(jù)風險的不同，通常為最近一次SRA 檢查結(jié)束后1～3 年）、預(yù)認證品種名稱及編號等。在結(jié)果告知企業(yè)后，檢查員會基于對檢查報告的整理，形成WHO 公開檢查報告（WHOPIR），并在WHO 網(wǎng)站對外公布［9］。

在整個桌面評估檢查過程中，WHO 全程采用無紙化辦公，與企業(yè)／機構(gòu)的溝通主要通過電子郵件進行，企業(yè)／機構(gòu)在上傳桌面評估材料時均要求提供電子數(shù)據(jù)。

3 常見問題

WHO 藥品桌面評估檢查工作與現(xiàn)場檢查所依據(jù)的技術(shù)文件是一致的，主要按WHO 技術(shù)文件（WHOTRS）開展，同時會參考歐美、國際標準化組織（ISO）、國際藥品檢查組織（PIC／S）、人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）發(fā)布的相關(guān)指南與規(guī)范，也會關(guān)注國際上重點關(guān)注的事件（如2019 年1 月發(fā)現(xiàn)沙坦類藥物中可能存在基因毒性物質(zhì)的污染與交叉污染［10］）。WHO 桌面評估檢查中常見問題包括以下幾方面。

企業(yè)遞交文件缺失：最常見的問題是未按WHO 要求遞交全部的檢查報告，需要注意的是，WHO 通常要求企業(yè)遞交近3 年所有SRA 對企業(yè)進行現(xiàn)場檢查的完整檢查報告，并不是局限于與申報PQ 產(chǎn)品相關(guān)的檢查，而是涵蓋該場地內(nèi)的所有SRA 開展的檢查，且需遞交完整的檢查報告、缺陷、企業(yè)整改及官方出具檢查結(jié)論通知。

遞交文件時隱瞞部分信息：一些企業(yè)遞交文件時僅提交部分信息，導(dǎo)致在桌面評估時難以判斷申報PQ 品種的GMP 符合情況。需要注意的是，桌面評估檢查與現(xiàn)場檢查的要求是一致的，企業(yè)應(yīng)本著誠實守信的原則遞交全面的文件。

遞交文件不符合要求：桌面評估檢查對于一些文件有特定要求，如現(xiàn)場主文件的批準日期不能超過1 年，年度質(zhì)量回顧報告應(yīng)是最新批準的，在準備提交文件時需注意。對于一些WHO 有明確要求的文件（如現(xiàn)場主文件［11］，實驗室文件［12］），必須遵循WHO 的規(guī)定。

遞交文件的翻譯問題：遞交文件原件采用非英文語言的，需翻譯為英文，遞交時需同時遞交翻譯件和原件。

信息回復(fù)不及時：桌面評估檢查與現(xiàn)場檢查最大的差異是前者遠程開展、僅基于文件記錄，遠程的信息溝通顯得尤為重要，針對WHO 郵箱中要求進一步補充文件或澄清事項的要求需盡快回復(fù)，官方語言為非英文國家的企業(yè)需特別注意。

整體上看，企業(yè)在按要求提供文件資料的同時，需從WHO 桌面評估檢查的出發(fā)點和最核心內(nèi)容進行思考，即提交的材料能否證明PQ 品種／相同生產(chǎn)線近期通過了SRA 的現(xiàn)場檢查，且該SRA；檢查包括質(zhì)量管理的關(guān)鍵部分，檢查結(jié)論能否體現(xiàn)PQ 產(chǎn)品符合GMP 規(guī)定，其他相關(guān)證明材料能否支持這一結(jié)論。

4 結(jié)語

WHO 桌面評估檢查開展的基礎(chǔ)是全球藥品質(zhì)量管理規(guī)范標準的逐漸統(tǒng)一，基于各檢查機構(gòu)間的互信和信心，基于風險管理，采用一致和客觀的評估管理工具對遞交的可用信息進行評估，保證桌面評估檢查的質(zhì)量，不會因為未開展現(xiàn)場檢查導(dǎo)致缺乏監(jiān)管情況的發(fā)生，在保證有效風險控制的同時，促進檢查資源更為高效地使用。因此，不能錯誤地認為采用桌面評估檢查是監(jiān)管的寬松化。

目前，我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平逐步向國際先進水平靠攏，我國的藥品出口也逐步地從原料藥出口向制劑出口轉(zhuǎn)變［13］。通過對WHO 桌面檢查的分析，藥品企業(yè)可結(jié)合實際情況更好地準備WHO 桌面評估檢查工作。對于藥品監(jiān)管部門來說，桌面評估檢查也是基于PIC／S 檢查標準建立檢查互信協(xié)議后［14］具體互認檢查的主要開展方式。我國的藥品檢查工作無法復(fù)制國外的檢查模式和方法［15］，但桌面評估檢查可為今后藥品檢查工作的開展與形式創(chuàng)新提供借鑒。