BK通道在神經系統中調控作用的研究進展

李珍儀，張玉姣

(新鄉醫學院 心理學院，河南 新鄉 453003)

大電導鈣激活電壓依賴性的鉀離子通道(large conductance calcium activated voltage-dependent potassium channel，BKCa，BK，KCa1.1，KCNMA1，Slo1)在所有K+選擇性通道中具有最大的單通道電導，能通過膜的去極化或細胞內Ca2+的升高而激活。BK通道可以參與神經遞質的釋放[1]，另一方面通過參與細胞動作電位復極化，形成后超極化電位，從而介導細胞興奮性[2]。在細胞膜去極化過程中，Ca2+進入胞內，在去極化和胞內鈣濃度較高的雙重條件下，BK通道被激活，形成細胞動作電位的后超極化電位，使電壓依賴的鈣通道關閉，抑制Ca2+進入細胞，對胞內鈣水平起到負反饋的作用[3]。因此，BK通道是神經系統活動中重要的參與者之一。BK通道在中樞神經系統中廣泛分布于嗅球、海馬、皮層、丘腦等部位，其表達與癲癇、腦缺血、精神分裂癥、認知功能障礙等中樞神經系統疾病發生密切相關。本文結合BK通道對神經細胞及神經系統疾病的調控，論述BK通道在神經系統中的重要作用。

1 中樞神經系統中BK通道的定位表達

1.1 α亞基BK通道的核心孔道是由α亞基組成的四聚體。α亞基廣泛分布于哺乳動物的中樞神經系統中。在皮層和海馬區，BK通道α亞基更多地表達在谷氨酸能突觸上，其海馬錐體神經元上α亞基存在于突觸前膜和樹突棘頭部，這與谷氨酸突觸的突觸后膜特化相關[4-5]。在小腦的蒲肯野細胞中，BK通道α亞基定位在胞體和突觸外的樹突軸和樹突棘，而不存在于突觸后致密物質中[6]。在小腦區，α亞基更多地表達在γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能神經末梢[4]。

1.2 β和γ輔助亞基在中樞神經系統，BK通道的輔助亞基與α亞基共表達，通過改變通道 Ca2+、電壓和毒素敏感性或賦予其激活、去激活等動力學特性以增加通道的多樣性。BK通道β1亞基主要在平滑肌細胞中大量表達，而β2亞基主要在內分泌組織中檢測到[7]。β4亞基在中樞神經系統組織(包括脊椎神經)中呈高特異性表達[7-8]。在CA3神經元中，β4的表達水平幾乎高于嚙齒動物中樞神經系統中的任何神經元[9]。β3亞基在中樞神經系統的表現并不突出[7]。BK通道γ3亞基在腦中選擇性密集，而γ1和γ4亞基在腦中表達較低，γ2亞基基本上不存在于腦組織中[10]。在腦動脈肌細胞中，γ1亞基調節BK通道電壓和Ca2+敏感性，有助于降低肌源性張力，促進血管舒張[11]。

2 中樞神經系統中BK通道對神經元的調節作用

2.1 調節神經放電在中樞神經系統中，BK通道通過調節細胞興奮性促進動作電位復極化和尖峰頻率相適應。在動作電位(action potential，AP)中，BK通道在膜去極化過程中被緩慢激活，通過向外的K+電流建立快速后超極化電位(fast after hyperpolarization potential, fAHP)，使膜電位更負、更慢地回到基線[12]。去極化后膜電位達到正常靜息電位造成的延遲可導致AP間隔的增加。通過形成動作電位，BK通道對神經元放電產生強大的控制作用[13]。另一方面，BK通道影響AP波形及其發射頻率。在第5層錐體神經元中，BK通道在高頻放電過程中抑制了AP的反向傳播，增加了樹突生成的閾值[14]，限制了Ca2+的峰值。因此，在神經元中，其他電流和細胞特異性因子調節BK通道可能有助于AP的復極化或AHP階段，從而參與神經放電的調節。

2.2 控制神經遞質的釋放BK通道是突觸前終末釋放神經遞質的重要組成部分。在動作電位過程中，通過膜去極化和細胞內Ca2+水平升高而激活，導致K+電導增大，進而使膜超極化[15]，關閉Ca2+通道，從而實現神經元興奮性和Ca2+信號傳導的負反饋調節[16]。神經遞質的釋放是由動作電位和通過突觸前電壓敏感鈣通道(voltage sensitive calcium channel，VSCC)產生的Ca2+進入觸發的。BK通道與VSCC共定位并通過膜去極化以及胞質游離Ca2+的升高而被激活，因此，BK通道是神經遞質釋放的關鍵負調節因子。通過這種負反饋機制，BK通道調節細胞膜興奮性和細胞內Ca2+信號。在海馬切片培養中，由BK通道阻斷劑Iberiotoxin或Paxilline阻斷BK通道后增加了CA3錐體神經元突觸間谷氨酸釋放的可能性，表現為自發的興奮性突觸后電流(excitatory postsynaptic current，EPSC)的頻率增加，誘發EPSC的振幅增加[17]。BK通道活性的增加會影響動作電位持續時間并減少突觸前谷氨酸的釋放，研究發現RimBP2可以在突觸前末端定位BK通道，并使其發揮適當的突觸前釋放功能[18]。阻斷BK通道能夠增強突觸前神經末梢谷氨酸神經遞質的釋放，但是BK通道的抑制并不影響大腦皮層、海馬、小腦GABA的釋放和皮質、海馬和下丘腦以及去甲腎上腺素的釋放，提示突觸前BK通道對各種神經遞質的釋放有不同的調節作用[19]。此外，BK通道與電壓激活鈣通道Cav2.3相互作用和功能偶聯，提示這兩個通道在海馬興奮性的形成和信息處理中發揮協同作用[20]。因此，BK通道有選擇地調節興奮性傳播，在抑制神經遞質釋放并防止過度興奮方面發揮重要作用。

3 BK通道對神經系統疾病的調節作用

3.1 癲癇癲癇是一種慢性疾病，神經興奮過度和過度同步會產生異常的腦電活動，從而導致意識喪失，肢體僵硬、抽搐或弛緩癥。許多研究表明，BK通道過度興奮可以增加神經元興奮性。在癲癇發作后，BKα和β4亞單位之間的聯系減弱，導致β4表達下調，DG區神經元興奮性活動增加[21]。另一方面，基因敲除β4后引發的由AP觸發的BK通道電流，與小鼠的放電活動增強和自發性癲癇發作相關[22]。在小鼠軀體感覺皮層的2/3錐體神經元，通過GABAA受體拮抗劑Picrotoxin誘導的癲癇發作中，BK通道電流增加了5倍[23]。在癲癇發作時神經元大量超活化的過程中，BK通道可能作為一個負反饋系統，通過抵消興奮性損傷來保護神經元[12]。由GABAA受體拮抗劑Picrotoxin和Pentylenetetrazole誘發的癲癇發作中阻斷BK通道后具有良好的抗驚厥效應，而在其誘發癲癇發作24 h后的藥物作用尤為顯著[24]。這種誘發的癲癇導致新皮質錐體神經元的BK通道功能增強[23]，其增強與體外自發放電活動增加有關。因此，在藥物誘導癲癇發作中通過BK通道阻斷劑的應用可能使放電活動回歸至控制水平，并阻止體內癲癇活動的發生[24]。齒狀回顆粒細胞(dentate gyrus granule cell，GCs)在海馬癲癇的發生過程中起著重要的作用，在癲癇發作后24 h，GCs反應增加，APs的持續時間縮短，fAHP的幅度增大，這與BK通道活性的增強相一致，應用BK通道阻斷劑Paxilline和Iberiotoxin，可逆轉Pilocarpine誘導GCs癲癇電生理特性的變化[25]。

3.2 腦缺血在血管系統中，BK通道在健康動脈血管壁中的平滑肌細胞(smooth muscle cell，SMC)中表達，在調節肌源性反應中起關鍵作用。細胞內的賴氨酸受體介導的Ca2+激活BK通道對SMC膜電位產生超極化影響，從而降低電壓依賴性Ca2+通道的活性，限制Ca2+內流，促進SMC血管舒張功能[26]。過量的Ca2+流入細胞是缺血性腦卒中的主要病理生理機制之一。BK通道通過細胞膜去極化或細胞內Ca2+的增加而被激活，其激活可以防止過度的Ca2+積累和異常的谷氨酸釋放[27-28]。因此，BK通道可以作為保護缺血性腦卒中的靶點之一[29]。大量證據表明，BK通道對缺血性腦卒中具有神經保護作用，例如在大鼠缺血性腦卒中模型中，應用BK通道開放劑后大腦中動脈阻塞大鼠皮層梗死體積的減少[30-31]，同時BK通道參與乙醇介導的I/R效應，發揮其神經保護機制[32]。另一方面缺血損傷時阻斷BK通道可能會促進細胞膜去極化，從而使N-甲基-D-天冬氨酸受體相關通道激活，引發興奮性毒性的產生[33]。這進一步提示了BK通道活性在神經保護中的作用。

3.3 精神分裂癥精神分裂癥(schizophrenia，SZ)是一種常見的嚴重精神疾病。有研究發現，多巴胺、5-HT和GABA在內的神經遞質與SZ病因和病理有關[34]。證據表明，鈣激活鉀大電導通道，即BK通道，可能與SZ有關[35]。BK通道是一類離子通道，在調節神經元興奮性和遞質釋放方面起著重要作用[36]。在臨床治療中常用的抗精神病藥在中樞神經元的傳導過程中起到調節作用。研究表明，鉀通道開放劑二氮嗪可能是一種有效治療精神分裂癥佐劑的藥物[37]。另外，雌激素調節BK通道活性和多巴胺能D2受體，具有抗精神病作用[38]。因此，BK通道可能在SZ中發揮作用，而那些能夠靶向BK通道功能或其表達的藥物可能有助于SZ的治療。

3.4 認知障礙與BK通道相關的另一種精神障礙為認知障礙。BK通道在中樞神經系統中廣泛存在，尤其在海馬中高度表達。用Paxilline阻斷BK通道介導的fAHP，可在體外增加誘發的觸發頻率，在體內增加自發的錐體神經元活動，這些都與學習密切相關。BK通道被阻斷可導致大鼠在眨眼調節過程中海馬依賴性學習功能受損[39]。BK通道在小腦中大量表達，其功能的缺失導致小腦共濟性失調，伴有肌肉震顫、步態異常及運動協調障礙[40]。研究發現，Thalidomide引起的認知功能障礙中BK通道功能亢進，而阻斷BK通道后認知功能得到修復[41]。BK通道缺陷與智力遲滯、自閉癥和精神分裂癥有關。脈前抑制障礙是這些精神障礙的常見癥狀之一。在介導前脈沖抑制學習的機制中，BK通道起著至關重要的作用[42]。另一方面BK通道阻斷劑 Paxilline可改善crbn KO小鼠空間記憶的缺陷[43]。因此，BK通道在關聯學習機制方面起關鍵作用，未來BK通道可以成為開發用于增強認知功能的關鍵靶點。

4 結語

在中樞神經系統中，BK通道可以影響動作電位的形狀、頻率和傳播以及突觸前末梢神經遞質的釋放；也能直接影響基因的表達轉錄和神經元形態結構。BK通道不僅直接作用于神經元的調節，還控制神經元中Ca2+依賴性變化，例如激酶活化，基因轉錄和突觸可塑性。因此，BK通道在神經活動中扮演著重要的角色。另一方面，BK通道在神經系統中的病理意義也十分廣泛，越來越多的研究證實BK通道參與了多種疾病的發生與演變，未來應從不同的機制和不同的方向來分析和研究其作用機制，從而為生理基礎研究和臨床應用提供更多的思路與依據。