腸道菌群失調與皮膚科常見結締組織病相關性概述

于堯 韓毓梅 周金哲 李蘭英

1同濟大學附屬上海市第四人民醫院皮膚科200080；2復旦大學附屬中山醫院皮膚科，上海200030；3上海市第十人民醫院普外科200040

通信作者：李蘭英，Email：Sy?lly@hotmail.com

隨著醫學研究的不斷進步，越來越多的研究［1?2］發現，腸道菌群失調與結締組織病有關。本文通過簡述人體腸道菌群失調與常見結締組織病的相關性，概述腸道菌群失調在皮膚科常見結締組織病的研究進展。

一、人體腸道菌群簡述

人體微生物群落由約100萬億個細菌、原生動物、真菌和病毒組成，可通過許多生物過程影響人體，如能量提取、調節代謝、產生維生素和調節炎癥及免疫系統等［3?4］。人體微生物最豐富的部位是腸道，有約500 000個物種。大多數腸道菌群屬于四大菌門，包括厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門［5?6］，其中擬桿菌門和厚壁菌門占腸道菌90%以上［6?7］。

研究［1］表明，腸道菌群的多樣性在成年期增加，然后逐漸減少。這些微生物通過數量的增減來調節人體免疫反應和維持體內平衡［8］。正常人體腸道菌群具有高度多樣性的特點，任何菌種的多樣性喪失都可能導致腸道菌群失調。多個研究［1］發現，腸道菌群失調與炎癥、代謝疾病及免疫性疾病之間相互作用，并參與到多種疾病發病過程中，如肥胖、癌癥、哮喘以及自身免疫性疾病如炎癥性腸病、克羅恩病、類風濕性關節炎等。

二、腸道菌群失調與結締組織病相關性及機制

腸道菌群失調與結締組織病的相關性受到越來越多的關注。這些腸道菌群在自身免疫環境中可能是保護性的、中性的或有害的［2］。它們以不同的方式影響自身免疫和結締組織病的發展。腸道有益菌群可以通過增加調節性T細胞（Treg）數量及活性，減少促炎因子，增加抗炎因子，降低細胞毒性，從而恢復免疫穩態［9］。而且部分益生菌擁有非選擇性T細胞受體，這些受體可作為自身免疫的潛在配體，與自身抗原交叉反應，進而減少自身免疫造成的組織損傷。而有害菌群則可通過增加循環中促炎性細胞因子及自身抗體的產生，參與炎癥及自身免疫過程［8］。不僅如此，許多先天免疫傳感器可被有害微生物成分（致病基因相關分子模式）激活，而且這些微生物代謝物可能是整個自身免疫過程鏈中的一部分［2］。

（一）紅斑狼瘡：許多動物及臨床試驗都揭示了腸道菌群失調與紅斑狼瘡密切相關。

1.相關性：在對狼瘡小鼠的研究中，Zhang等［10］發現，易患狼瘡的小鼠腸道菌群中，乳酸菌明顯減少，毛螺菌明顯增多，而且腸道菌群多樣性更大。此外，狼瘡小鼠的腸道菌群具有性別依賴性，雌性小鼠的腸道菌群多樣性明顯高于雄性；特別是毛螺菌屬在雌性小鼠的腸道微生物群中更為豐富，這表明它可能與雌性小鼠狼瘡癥狀相對嚴重有關［10］。

此外，動物模型進一步揭示了腸道菌群失調與狼瘡腎炎的關系。典型的狼瘡性腎炎小鼠模型中［11］，腸道菌群中乳酸菌明顯減少；而增加腸道中乳酸菌數量僅改善雌性和去勢雄性小鼠的腎功能，延長生存期，但無法改善正常雄性小鼠的腎功能，這表明腸道菌群可能以性激素依賴的方式參與狼瘡腎炎。

臨床試驗發現，系統性紅斑狼瘡（SLE）患者腸道微生物菌群的多樣性與健康人體存在顯著差異，其中厚壁菌門與擬桿菌門的比例——“好”與“壞”細菌——被用作腸道菌群失調的指標［12?13］。對狼瘡患者糞便中微生物的研究發現［12?13］，擬桿菌門的數量顯著高于健康對照組，而厚壁菌門/擬桿菌門的比例比對照組減小約2.5倍，這表明腸道菌群失調和紅斑狼瘡之間存在密切關系。

2.機制及假說：SLE 患者糞便有害菌群的增加更能促進淋巴細胞活化、Th17 細胞增殖，引起Treg/Th17/Th1 細胞比例失衡，同時增加白細胞介素16（IL?16）、IL?17等炎性因子，從而維持炎癥反應［14］。同時，有益菌群的減少減弱了識別磷酸化膽堿的IgM抗體生成，此種IgM可增加凋亡細胞的吞噬作用，抑制自身免疫和動脈粥樣硬化中的炎癥通路，SLE患者菌群失調減弱了天然IgM的保護作用［14］。

目前關于腸道菌群失調與狼瘡之間的作用機制存在較多假說。部分學者認為狼瘡患者微生物失調可能是因為抗生素的使用導致腹瀉，使有益細菌通過消化道流失，進而產生免疫性疾病［15］。也有部分學者提出一種衛生假說，即由于醫學的進步和衛生水平的提高，接觸微生物和寄生蟲的機會明顯減少，這種暴露的減少導致免疫系統未得到充分利用，不再需要對抗更多的感染，從而增加了自我攻擊，導致更多的過敏和自身免疫性疾病［16］。有研究［17］表明，西非的SLE發病率遠低于生活在歐洲或美國的非洲人。這些現象皆與上述假說一致。

3.治療及機制：目前研究［10?13］已明確紅斑狼瘡與腸道菌群失調存在相關性，因此學者們提出了許多通過糾正腸道菌群失調來治療紅斑狼瘡的手段。有學者［16］根據上述衛生假說，提出可以用寄生蟲治療自身免疫紊亂。例如蠕蟲及其衍生物已被證明對其他自身免疫性疾病如炎性腸病、1型糖尿病、多發性硬化癥和類風濕關節炎有效［18］，但對紅斑狼瘡是否有效，還需進一步實驗證實。目前動物模型［10］已經證實，口服乳酸菌和維A 酸可減輕狼瘡患者的炎癥反應。其中維A 酸能改善紅斑狼瘡癥狀，可能與其可以調節免疫宿主反應，又可以改變微生物組成有關［19］。乳酸桿菌可降低腸內IL?6 和增加IL?10 的產生、誘導Treg 細胞，從而促進抗炎；也可減少IgG2a，進一步減少小鼠腎臟的免疫物沉積［11，20］。雙歧桿菌也被證明可以促進Treg極化和Th17在體內的減少，緩解體內免疫及炎癥反應［14］。

（二）系統性硬化病：動物模型和臨床研究已證實，腸道菌群失調與系統性硬化病有關。

1.相關性：Mehta等［21］使用一種由含有拓撲異構酶1的樹突細胞免疫誘導的新型鼠硬皮病模型，發現早期接觸抗生素會增加小鼠皮膚和肺部的晚期纖維化。口服鏈霉素給藥即使在早期撤回，也可能引起長期的腸道生態失調，使厚壁菌門/擬桿菌門比值降低［21］。此研究提出了一個新的概念，即早期的腸道菌群改變可能促進硬皮病的發病，對晚期纖維化具有潛在持久的影響。

不僅如此，大數據臨床研究也證實了腸道菌群失調與系統性硬化病的相關性。來自兩個不同地理和種族的大樣本研究［22?23］表明，腸道菌群失調在系統性硬化病發病早期很常見。與健康對照組相比，系統性硬化病患者有益共生菌（如糞脂菌、梭狀芽胞桿菌和擬桿菌）降低，病原菌（如梭桿菌、普氏菌和歐文氏菌）增加；某些菌屬（如擬桿菌、梭狀芽胞桿菌和乳酸菌）可預防胃腸癥狀，部分菌屬（如梭桿菌和普氏桿菌）則可加重系統性硬化病胃腸道癥狀［23?24］。增加有益菌、減少有害菌可能成為治療伴有消化道功能障礙的系統性硬化病患者的干預靶點。

2.機制：目前尚未發現腸道菌群失調與系統性硬化病患者年齡、病程、疾病亞型或皮膚纖維化程度有關，且目前腸道菌群失調與系統性硬化病之間的分子生物學基礎研究比較少。一項針對兒童克羅恩病患者的大型隊列研究［25］發現，部分菌群與纖維化表型有關。這些菌群或其代謝產物可能介導其他纖維化疾病（如系統性硬化病）發病機制中涉及的纖維化通路［26］。急性結腸炎小鼠模型中口服益生菌嗜酸乳桿菌，可以糾正Tregs/Th17失衡，顯著減少結腸膠原沉積［27］。目前我們僅能根據其他疾病中腸道菌群與纖維化的關系來推測腸道菌群參與系統性硬化病的機制，還需要進一步的臨床及動物實驗來印證兩者間的作用機制。

3.治療：益生菌已被證實對治療系統性硬化病患者的胃腸道癥狀有效。研究［28］發現，口服益生菌2 個月后可顯著改善系統性硬化病患者的食道反流、腹脹癥狀，提高胃腸道總體評分。

（三）干燥綜合征：

1.相關性：de Paiva等［29］分別研究了干燥綜合征小鼠模型及該病患者腸道菌群的變化，發現在小鼠干燥綜合征模型中，糞便中腸桿菌屬、假單胞菌及埃希氏桿菌屬/志賀氏桿菌比值增加，梭狀芽胞桿菌減少；干燥綜合征患者中假丁弧菌、鏈球菌及埃希氏桿菌屬/志賀氏桿菌比值更高，而類桿菌、糞桿菌和普氏菌屬的數量降低［25］。此外，干燥綜合征小鼠模型及患者中，眼部和全身疾病的嚴重程度與微生物多樣性成反比［29］，表明無論是在小鼠模型還是人類宿主中，腸道菌群失調都可能是干燥綜合征的一個標志。另有研究［30］發現，F-鈣網蛋白作為一種胃腸道炎癥的標志物，在患有嚴重腸道生態失調的干燥綜合征患者中顯著升高，提示干燥綜合征患者腸道菌群失衡與胃腸道炎癥是一致的。

2.機制與假說：盡管腸道菌群失調與干燥綜合征的相關性已明確，但仍無法確定是腸道失調導致了干燥綜合征的炎癥及免疫過程，還是系統性疾病影響胃腸道菌群。有一種假說［14］認為，腸道菌群失衡會增加腸道中Th17細胞數量，更多的Th17 細胞進入循環，并遷移到外分泌腺及其他組織，進而促進干燥綜合征外分泌腺疾病和局部炎癥。

三、小結

除了紅斑狼瘡、系統性硬化病、干燥綜合征，皮膚科常見的結締組織病還有皮肌炎等。但目前未發現腸道菌群與皮肌炎相關文獻報道。眾多研究已明確，腸道菌群失調與皮膚科常見結締組織病相關，因此通過飲食誘導等手段來調節腸道菌群失調，進而影響自身免疫性皮膚病的進展已成為研究熱點。糾正腸道功能紊亂一般采用口服益生菌、膳食纖維和糞便微生物移植等方法。益生菌主要包括可以產生乳酸的細菌，如乳酸菌和雙歧桿菌等，可通過不同機制來恢復微生物群的菌群平衡［31］。大量研究［10，25，32?33］表明，它們對過敏性疾病（如哮喘和濕疹）、肥胖、代謝綜合征、胃腸道疾病、SLE等有益。膳食纖維、糞便微生物移植及其他調節腸道菌群的治療手段對自身免疫性皮膚病是否有效，還需更多的研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突