同型半胱氨酸水平和年齡相關疾病的研究進展

李宏錦 于海洋 李亞楠 李景莉 李英杰▲

1.河北北方學院研究生院，河北張家口 075000；2.陸軍第八十一集團軍醫院神經內科，河北張家口 075000；3.河北省張家口市婦幼保健院手術室，河北張家口 075000

高同型半胱氨酸血癥（HHcy）是衰老的一個顯著特征，同型半胱氨酸（Hcy）水平和年齡具有顯著相關性。隨著年齡的增長，HHcy的發病率顯著增高[1]。HHcy可能導致多種年齡相關性疾病：心血管疾病、高血壓疾病、神經系統變性疾病、腦血管疾病、聽力下降、骨折、慢性腎臟疾病。5%～7%正常人的Hcy水平增高。血清Hcy水平隨年齡的增長而增高，在65歲以上老年人中達（16.5±0.5）μmol/L,在75歲以上老年人中更高。Hcy水平與人的身體健康相關，其水平可能與一些內源性激素相關。Dankner等[2]在2004年一項研究顯示，血清Hcy水平男性為（11.4±6.1）μmol/L，比女性的（9.3±4.5）μmol/L更高。然而，這種差異會在進入更年期后逐漸減小。

1 Hcy在多種年齡相關疾病中的作用

1.1 心血管疾病

2016年，美國心臟協會統計死于心血管疾病人群年齡在60～79歲有66%，而超過80歲的男性為84.7%，女性為85.9%。Hcy水平、年齡和心血管疾病之間呈正相關，HHcy降低心血管疾病患者的生存時間。Schnyder等[3]研究發現，Hcy水平在10μmol/L以上為心血管疾病和缺血性心臟疾病的危險因素，Hcy水平在16μmol/L以上可導致冠狀動脈、外周動脈以及靜脈病變。Hcy水平為ST段抬高型心肌梗死的獨立危險因素[4]。一項病歷對照研究[5]已經證實血清Hcy水平和冠狀動脈、頸動脈、外周血管疾病的關系。HHcy與缺血性心臟疾病患者的主動脈硬化的發生有關。外周動脈疾病是動脈粥樣硬化性心血管疾病的第3位死亡原因，HHcy與外周動脈疾病的發病率相關[6]。老年人易發生下肢動脈疾病，提示全身動脈粥樣硬化，HHcy與下肢動脈疾病相關[7]。無論男性還是女性，Hcy水平＞14μmol/L時死于心血管疾病的風險就會增加，但HHcy的男性人群生存率更低。Jud等[8]研究發現，Hcy水平超過15μmol/L且患有下肢動脈疾病的患者約38.9%死于心血管疾病的并發癥。

1.2 高血壓疾病

Hcy水平與收縮壓、舒張壓呈正相關。男性Hcy濃度升高5μmol/L時，收縮壓便會升高0.7mm Hg，舒張壓也會升高0.5mm Hg。隨著年齡的增長，Hcy水平變化會導致動脈硬化，HHcy是高血壓患者動脈硬化的獨立危險因素。Okura等[9]研究表明，在65歲以上老年人中，血清Hcy水平與動脈硬化顯著相關。動物研究顯示，慢性HHcy導致交感神經受刺激后收縮壓升高，而對正常血壓無影響[10]。Zhang等[11]研究證實，在急性心肌梗死伴有高血壓疾病的住院患者中，90.4%有HHcy。心房顫動是一種常見的心律失常，高血壓伴有心房顫動與不伴有心房顫動的患者相比，Hcy水平更高，動脈硬化發生率更高[12]。心房顫動的發病率隨年齡的增長而增加，55～59歲人群的心房顫動發病率為0.7%，≥85歲人群的心房顫動發病率高達17.8%[13]。Yao等[14]研究發現，心房顫動患者伴有HHcy會增加左心耳附壁血栓、卒中、短暫性腦缺血的風險；有心房顫動的老年人Hcy水平高達（20.8±4.79）μmol/L，而沒有心房顫動的老年人為（13.8±4.43）μmol/L。

1.3 神經系統變性疾病

65歲以上老年人最常見的癡呆類型為阿爾茨海默病（AD）。AD患者在頭顱MRI表現為腦皮質萎縮和腦白質疏松，在75歲及以上的老年人中，癡呆和AD發病率持續上升，為25%～50%[15]。HHcy是AD的一個危險因素。Hcy水平＞14μmol/L的老年人在10年內腦卒中的發病率比Hcy較低的老年人高82%，AD的發病率幾乎翻1倍。HHcy水平被證實與健康的非癡呆高齡（80歲以上）人群執行功能差或語言功能差相關。然而，Hcy水平與這些人群的記憶力無關。Streck等[16]研究證實，HHcy會導致患者的認知功能障礙和記憶力減退。Seshadri等[17]亦證明，Hcy增加5μmol/L，AD患病風險增加40%。在老年人中Hcy基線水平的升高，會加快AD患者顳葉萎縮速度，還會加快輕度認知功能障礙患者的全腦萎縮速度。HHcy增加高血壓疾病患者對認知功能障礙的負面影響，特別是對腦白質疏松進展的影響[18]。瑞典老年研究中心一項基于人群的大數據研究顯示，60歲以上老年人腦萎縮和腦白質疏松的速度隨Hcy水平的增高而加快[19]。Madsen等[20]研究發現，HHcy的老年AD患者的雙側額葉、頂葉、枕葉和右側顳葉區域的灰質厚度降低。Lee等[21]研究證明，Hcy濃度的變化與腦白質的完整性相關。以上研究證實，HHcy人群易患神經系統變性疾病。

1.4 腦血管疾病

越來越多的研究發現，腦血管疾病在癡呆和AD的發展中起著重要作用。AD是腦血管疾病和神經退行性病變共同作用的結果，老年癡呆患者多伴有腦血管疾病[22]。Hcy＞14μmol/L與主動脈粥樣硬化進展相關，而主動脈粥樣硬化是卒中復發的獨立危險因素。老年卒中患者癡呆的風險是正常人群的兩倍。一組50～75歲健康受試者的全腦灌注分析顯示，Hcy水平與腦灌注呈負相關[23]。

腦白質疏松發病率隨著年齡的增長而增加，44～48歲為50.9%，60歲以上為95%。相關文獻報道，HHcy與男性大面積腦梗死呈正相關，而與女性無關[24]。然而，在多變量因素分析中，女性并不是負性結果的獨立因素。Caso等[25]行線性回歸分析顯示，年齡在（76.02±12.93）歲的女性更容易出現心源性栓塞型卒中，而年齡在（72.68±13.27）歲的男性更容易出現大動脈粥樣硬化性卒中和腔隙性腦梗死。在腔隙性腦梗死男性患者中Hcy水平達23.0μmol/L，在缺血性腦白質疏松患者中Hcy水平達32.8μmol/L，HHcy患者卒中后腦白質疏松患病率更高。從功能上講，以腔隙性腦梗死、微出血、腦白質疏松、血腦屏障破壞后滲血為特征的腦小血管疾病是引發認知功能障礙和癡呆的一個重要原因[26]。伴有腦白質疏松的腦小血管疾病患者的Hcy水平較未伴有腦白質疏松的腦小血管疾病患者更高，分別為23.7、20.1μmol/L。Hcy水平不僅與腦小血管疾病相關，而且可能是腦血管疾病的預測因子[27]。一項對波士頓地區60歲以上人群調查顯示，腦小血管疾病與血漿膽堿水平呈負相關，而與血漿Hcy水平呈正相關[28]。2016年，日本對年齡在（67.2±8.4）歲的人群調查顯示，HHcy與腔隙性腦梗死相關[29]。Bang等[30]研究表明，HHcy與缺血性卒中和出血性卒中等腦血管疾病相關。

1.5 腎臟功能異常

不同組織的細胞功能隨年齡的增長而下降。腎臟與年齡相關的結構和功能變化可導致腎小球濾過率（GFR）下降、足細胞功能障礙和細胞凋亡、腎小管再吸收和分泌能力的改變、腎小球濾過屏障障礙。GFR隨著年齡的增長而下降，即使沒有腎臟疾病的人亦是如此。盡管濾過分數在65歲左右保持不變，但從70歲開始濾過分數會急劇下降[31]。與18～29歲的年輕人相比，70～75歲的健康老年人僅保存完好腎單位的48%[32]。功能良好的足細胞數量逐漸減少，以及足細胞的再生能力和修復能力下降，導致腎小球濾過膜的完整性破壞，影響GFR。MTHFR基因多態性導致慢性腎病（CKD）[33]。CKD被認為是老年人心血管疾病和認知功能障礙的獨立危險因素。Chen等[34]研究發現，腎功能障礙與非癡呆老年人群額、顳、頂、枕、頂葉的皮層厚度相關。腎功能受損導致尿毒癥毒素硫酸吲哚酚的積累，而硫酸吲哚酚可導致神經系統變性疾病[35]。尿毒癥毒素還可通過觸發上皮細胞向間質細胞轉移，進而導致腎纖維化，腎小球血管內皮細胞向間質細胞的轉化被認為是腎病發展的關鍵[36]。反過來說，腎功能的下降導致Hcy代謝進一步受到損害。

Hcy水平部分由腎血漿清除率決定，腎功能的下降導致HHcy。高血壓患者Hcy水平與腎血漿流量呈正相關，多數65歲以上的老年人都有一定程度的腎功能障礙。隨著年齡的增長，腎小球前動脈原始細胞的增殖、腎內分流的增加和毛細血管旁路顯著影響腎皮質[37]。微血管稀少、纖維化和炎癥均可導致年齡相關性腎小球硬化，這些變化也會影響GFR，這可能是Hcy水平隨著年齡增長而增高的原因。HHcy可進一步導致GFR下降和腎病的發展。

CKD患者發生缺血性和出血性卒中的風險增加。GFR下降和蛋白尿的出現主要集中在癡呆和認知功能障礙的患者中，認知功能衰退速度與CKD相關。維生素B12缺乏在老年人中很常見，約20%的老年人缺乏維生素B12，并且這一比例隨著年齡的增長而增加。據報道[38]，超過30%的71歲以上人群存在維生素B12缺乏。隨著年齡的增長，腎功能顯著下降，維生素B12缺乏的概率增高，從而導致Hcy水平增高，補充葉酸能降低Hcy誘導的氧化應激和HHcy相關腎功能障礙的發病率。葉酸降低Hcy水平，進而降低NADPH氧化酶活性、保護足突細胞免受氧化功能的損害。

1.6 聽力下降

聽力下降為年齡相關的常見疾病之一。神經性耳聾是老年性聽力下降最常見的一種類型，嚴重影響著老年人的生活質量。高血壓疾病、糖尿病、營養不良等為老年人常見疾病，均可導致聽力下降。流行病學研究表明，B族維生素及葉酸缺乏可導致血漿Hcy水平升高，與年齡相關的聽力下降有關[39]。

HHcy對耳蝸血流量有不良影響，易導致內耳細胞退化，從而引發年齡相關性聽力下降[40]。在CBS雜合子小鼠中，HHcy可導致耳蝸基質重建，這種重建是由Hcy誘導的耳蝸蛋白酪氨酸激酶和NOX亞基P22PHOX活化引起的。Hcy誘導的氧化應激和血管密度降低可被葉酸所抑制。Durga等[41]通過隨機對照試驗研究證實補充葉酸降低Hcy水平，可延緩聽力下降的進展。

1.7 年齡相關性骨病

骨質疏松癥是老年人中影響生活質量及預期生命的一種常見疾病。骨質疏松以骨質量下降和骨組織破壞為特征，絕經后5～10年的女性及65歲以上男性骨質疏松癥的發病率顯著上升，導致骨質疏松性骨折的發病率增高[42]。Jakob等[43]認為，認知功能下降會導致跌倒及骨折，骨質疏松性骨折最常見的部位是髖部、腕部和脊柱，HHcy是老年人髖部骨折的一個重要危險因素，而髖骨骨折可導致老年人死亡率顯著增高。進入50歲以后，髖部骨折的發生風險每年都會增長一倍，男性骨質疏松的發病率低于女性，然而，1/3髖部骨折的老年人為男性。老年男性骨質疏松加速、骨皮質厚度降低、骨強度降低，就會導致骨折風險的增加。

Hcy的積累、B族維生素的缺乏導致骨礦化、微結構和骨代謝破壞。血清Hcy水平與骨密度呈負相關。一項橫向調查顯示，絕經后婦女Hcy水平和骨轉化標志物及腰椎骨密度相關[44]。一項縱向研究顯示，老年婦女Hcy水平與股骨頸和腰椎骨密度之間顯著相關。Hcy水平＞15μmol/L的受試者尿液中的骨吸收標志物脫氧吡啶啉密度較高。接受髖關節置換術且年齡在44～86歲的骨關節炎患者中，骨中Hcy水平及SAH水平與骨結構的破壞呈正相關。SAH濃度的增加與松質骨結構的惡化有關。骨中50%的Hcy與膠原結合，影響膠原交聯的形成。然而，血液中SAM和SAH水平與老年人骨質疏松性骨折的發生風險無關。葉酸缺乏可導致HHcy，MTHFR C667基因的多態性可增加骨質疏松性椎體骨折的發生率。Baines等[45]研究證明，MTHFR C667基因多態性與絕經后婦女骨折發生的風險相關，而與骨密度無關。葉酸缺乏可導致HHcy，MTHFR C667基因的多態性增加骨質疏松性椎體骨折發生率。Urano等[46]研究證明MTHFR C667基因多態性與絕經后婦女骨折的發生風險相關，而與骨密度無關。然而，Li等[47]最近發表的Meta分析結果顯示，MTHFR C667基因多態性與男性和女性的腰椎與股骨頸骨密度相關。

2 結論

近年來，有許多關于年齡相關性疾病的研究，這些研究費時費力，且成本較高。然而，仍然有大量的科學家和企業家投資大量資源來開展這項研究。與其尋找青春之源，不如延長人類的健康生命年限。Hcy水平隨年齡的增長而增高，60歲以上老年人應行Hcy篩查，葉酸、維生素B12會影響Hcy的代謝，因此，60歲以上老年人也應及時進行葉酸、維生素B12的篩查。此外，對于65歲以上老年人應適當補充葉酸、B族復合維生素。盡管，糾正HHcy是否可以阻止心腦血管疾病的發展目前仍不清楚，但是，降低Hcy水平可能會降低炎癥和心腦血管疾病的發生風險。或許，不久的未來可能會出現能調節Hcy代謝途徑中酶功能的新型藥物，從而降低HHcy的發病率，降低與Hcy水平相關的年齡相關性疾病的發病率。