GLP-1類(lèi)似物—度拉魯肽研究進(jìn)展

王仙花

天津康復(fù)療養(yǎng)中心，天津 300381

目前，治療糖尿病的藥物主要包括胰島素促泌劑、胰島素增敏劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素及胰島素類(lèi)似物、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類(lèi)似物及其他口服降糖藥。GLP-1 是最早由Zunz 等在1929 年從人體腸道分泌液中提取得的一類(lèi)腸促分泌物，后來(lái)研究證實(shí)其是由胰高血糖素原基因翻譯加工所得產(chǎn)物，是人體在進(jìn)食后血糖升高的情況下由腸道L 細(xì)胞分泌的一類(lèi)腸促降糖素。

度拉糖肽是美國(guó)禮來(lái)公司研發(fā)的新型長(zhǎng)效GLP-類(lèi)似物，已在美國(guó)上市，2017年美國(guó)糖尿病治療指南建議在口服單藥治療不佳時(shí)可以聯(lián)合使用GLP-1受體激動(dòng)劑降糖[1]。目前在美國(guó)有5種GLP-1受體激動(dòng)劑可使用，其中包括3種長(zhǎng)效降糖藥物，即每周一次劑量使用：艾塞那肽、度拉糖肽和白飛利肽。這些長(zhǎng)效的GLP-1受體激動(dòng)劑的安全性和有效性已在隨機(jī)對(duì)照研究中得到證實(shí)[2]。現(xiàn)僅將其中之一度拉糖肽分子結(jié)構(gòu)及有關(guān)研究綜述如下。

1 分子特征

一般的生物產(chǎn)品，特別是與IgG分子連接時(shí)，對(duì)患者而言，具有免疫原性，因此對(duì)度拉糖肽分子進(jìn)行修飾，將其潛在的固有免疫活性最小化，在所選擇的IgG4位置插入突變結(jié)構(gòu)以減少與Fc受體的相互作用，并降低其形成抗體的可能性。對(duì)可能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的潛在T細(xì)胞表位進(jìn)行檢查，并在GLP-1第36位用甘氨酸替代精氨酸殘基，同時(shí)不會(huì)影響該分子的活性，度拉糖肽增強(qiáng)了溶解性后不需要進(jìn)行懸混，并且其確保了可成為一種通過(guò)小號(hào)針頭給藥的即用型制劑，天然的GLP-1在血液循環(huán)中的半衰期約2～3min，可被DPP-4酶迅速分解。將天然的GLP-1進(jìn)行修飾，使其不被DPP-4酶分解，延長(zhǎng)其腸促胰素的活性。

2 臨床相關(guān)研究

2.1 度拉糖肽降糖及體重研究

對(duì)服用6個(gè)月1.5mg的度拉糖肽降糖治療的患者匯總分析中發(fā)現(xiàn)，不同性別及不同糖尿病病程中，糖化血紅蛋白水平的下降是相似的[3]，而當(dāng)糖化血紅蛋白的基線不同時(shí)，度拉糖肽降低糖化血紅蛋白的水平確是不一樣的，當(dāng)患者糖化血紅蛋白＞8.5%時(shí)，糖化血紅蛋白的減少顯著高于基線＜8.5%的患者[4]。度拉糖肽對(duì)空腹血糖、體重的減少和糖化血紅蛋白的變化是一致的，也就是說(shuō)，空腹血糖越高，BMI指數(shù)越高，空腹血糖及體重下降越明顯。在整個(gè)AWARD研究中，度拉糖肽顯示了能夠有效的改善糖代謝，并且基線糖化血紅蛋白和空腹血糖水平較高的患者，血糖下降越顯著[5]。

在每周一次度拉糖肽對(duì)2型糖尿病患者6個(gè)月血糖控制和體重結(jié)局的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中使用長(zhǎng)效GLP-1的真實(shí)血糖和體重總體上，艾塞那肽、度拉糖肽和白飛利肽治療6個(gè)月后，糖化血紅蛋白和體重均有顯著性下降，白飛利肽降低最高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。

另外一項(xiàng)關(guān)于每周一次度拉糖肽和0.75mg格列美脲治療東亞型糖尿病的有效性及安全性的研究[7]。方法是將血糖控制不佳的糖尿病患者隨機(jī)分為1∶1比例，每一周一次度拉糖肽1.5mg或0.75mg皮下注射，格列美脲1～3mg口服，主要終點(diǎn)是通過(guò)測(cè)定糖化血紅蛋白來(lái)衡量非劣效性結(jié)果，治療26周后，兩組劑量的度拉糖肽降糖療效均優(yōu)于格列美脲組，1.5mg組度拉糖肽糖化血紅蛋白降低幅度明顯高于格列美脲組，而度拉糖肽組的平均體重下降和低血糖發(fā)生率低于格列美脲組，與格列美脲組相比，非非劣效價(jià)為0.4%[8]。結(jié)論：在2型糖尿病患者中，度拉糖肽（兩種劑量）的血糖控制水平優(yōu)于格列美脲，具有良好的安全性及耐受性[9]。

2.2 度拉糖肽對(duì)特殊糖尿病降糖效果及降壓作用

谷氨酸脫酸梅抗體（GADA）陽(yáng)性的患者是成人隱性自身免疫性糖尿病[10]。有一項(xiàng)研究關(guān)于度拉糖肽對(duì)GADA陰性的糖尿病糖代謝水平的影響。實(shí)驗(yàn)共納入了2466例GADA患者（1710例患者接受度拉糖肽治療；298例接受甘精胰島素治療；294例接受西格列汀治療，164例接受安慰劑治療；2278例（92.4%）呈GADA陽(yáng)性）[11]。治療12個(gè)月后，度拉糖肽對(duì)GADA陰性和GADA陽(yáng)性的患者糖化血紅蛋白有顯著的降低。在治療3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)也觀察到類(lèi)似情況。上述實(shí)驗(yàn)表明，度拉糖肽能有效降低GADA患者的糖化血紅蛋白水平[12]。

在AWARD-4中，度拉糖肽聯(lián)合賴輔胰島素和甘精胰島素聯(lián)合賴輔胰島素比較，不論糖尿病病程長(zhǎng)短、糖化血紅蛋白水平高低，治療6個(gè)月時(shí)，度拉糖肽1.5mg可顯著降低所有亞組糖化血紅蛋白水平，優(yōu)于甘精組[13]。在所有分組中，有癥狀的低血糖和嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率是相似的。由此得出結(jié)論，無(wú)論年齡、糖尿病病程長(zhǎng)短或糖化血紅蛋白水平，都可以用度拉糖肽1.5mg與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)糖尿病患者是有效的[14]。

有研究者在印度兩個(gè)糖尿病護(hù)理中心進(jìn)行一項(xiàng)回顧性真實(shí)世界觀察性病例研究[15]，分析在二甲雙胍和SGLT-2治療中沒(méi)有達(dá)到血糖控制目標(biāo)（HbA1C＜7%）的患者，分別加用利拉魯肽或度拉糖肽治療，經(jīng)過(guò)13周的治療，證明利拉魯肽或度拉糖肽都是一個(gè)很好的添加到二甲雙胍和SGLT-2的聯(lián)合降糖方案，都可以使糖化血紅蛋白和體重有一個(gè)明顯的下降，同時(shí)利拉魯肽能明顯降低患者的收縮壓[16]。

2.3 度拉糖肽的體外研究

兒童發(fā)育期營(yíng)養(yǎng)缺乏與代謝障礙的發(fā)生有關(guān)這個(gè)過(guò)程涉及到Pdx-1基因的染色體的重排[17]。有一項(xiàng)研究目的就是探討GLP-1類(lèi)似物度拉糖肽在體內(nèi)和體外培養(yǎng)的Pdx-1基因的染色體的重排作用機(jī)制。方法是將雄性無(wú)病原體SPF級(jí)大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組和模型組。采用高糖鉗夾葡萄糖刺激胰島素分泌實(shí)驗(yàn)進(jìn)行體內(nèi)、體外B細(xì)胞功能的評(píng)價(jià)[18]。應(yīng)用染色體免疫檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)組蛋白修飾前后Pdx-1啟動(dòng)子的變化。組蛋白的三甲基化和組蛋白的再合成是追趕生長(zhǎng)的特征。結(jié)果顯示度拉糖肽可逆轉(zhuǎn)上述表觀遺傳改變，增加Pdx-1的表達(dá)，并可通過(guò)調(diào)節(jié)Exendin9-39而消除。因而得出結(jié)論度拉糖肽可用于治療追趕性生長(zhǎng)相關(guān)代謝產(chǎn)物[19]。

2.4 度拉糖肽安全性研究

在一項(xiàng)由43 例糖尿病患者已經(jīng)過(guò)飲食、運(yùn)動(dòng)療法及口服1種降糖藥參加的為期5周的單盲、安慰劑對(duì)照劑量遞增性治療試驗(yàn)中，每周給予受試者皮下注射度拉糖肽（注射劑量分別為0.05、0.3、1.0、3.0 及5.0 或8.0mg），研究結(jié)果顯示，每周注射本品（劑量≥1mg）可明顯降低患者空腹血糖、餐后2h血糖及HbA1C水平，其主要不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、頭暈、頭痛。在健康人中進(jìn)行的為期2周的雙盲、安慰劑對(duì)照劑量遞增（從0.1mg增加至12mg）治療的安全性研究試驗(yàn)也得到相似結(jié)果，即該藥可呈劑量依賴性增加胰島素的分泌及降低機(jī)體血糖水平（劑量≥1mg），且沒(méi)有出現(xiàn)低血糖反應(yīng)及抗度拉糖肽抗體，安全性較高。

3 度拉糖肽的不良反應(yīng)

度拉糖肽治療胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生在2周達(dá)到高峰，4周后迅速下降。有研究分析，糖尿病病程和糖化血紅蛋白水平不同，胃腸道不良事件發(fā)生率無(wú)明顯差別[20]。度拉糖肽最常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良事件包括腹瀉、惡心、脂肪酶增加、食欲減退、腹脹和嘔吐，其中最常見(jiàn)的為惡心，服用質(zhì)子泵抑制劑或多潘立酮可使癥狀緩解[21]。

4 展望

開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效GLP-1 類(lèi)似物是近20年的研究熱點(diǎn)，與其他原有降糖藥相比，其優(yōu)勢(shì)是能夠修復(fù)胰島β細(xì)胞、降低血糖及HbA1C水平效果明顯[22]，且極少引起低血糖，同時(shí)能減輕體重，減少主要心血管事件[23]。度拉糖肽已在中國(guó)上市，（每周1次）多項(xiàng)相關(guān)臨床研究，表明其是一種安全性及有效性均高的超長(zhǎng)效治療2 型糖尿病藥物[24]，臨床療效與利拉魯肽相似，每周1 次的給藥方式不僅可以降低患者用藥時(shí)產(chǎn)生的抵抗心理及不便[25]，提高依從性，改善2型糖尿病患者生活質(zhì)量，促進(jìn)社會(huì)和諧。