頜面部神經內分泌癌的研究進展

馮小瓊，邵貝貝

(洛陽市中心醫院 口腔科，河南 洛陽 471000)

神經內分泌癌(neuroendocrine carcinomas，NECs)是分化程度不同的惡性上皮神經內分泌腫瘤，包括高度異質性腫瘤，其特點是存在神經內分泌顆粒，具有典型的形態學和免疫組織學特征，且發病情況與特定的解剖位置有關[1]。全身各部位均可發病，最常見于肺部，頭頸部發病率低。頭頸部NECs主要發病在喉部，其次為唾液腺[2]。由于口腔頜面部NECs發病率低，目前現有相關文獻資料少，主要為病例報告，但臨床工作中仍不可忽視，故本文對其研究進展進行綜述。

1 組織學來源

頜面部NECs的組織學來源尚不明確。有研究認為，鱗狀上皮基底細胞層內具有神經內分泌特征的特殊細胞是NECs的來源，其神經細胞黏附分子和N-鈣黏附素表現為陽性[3]。有些研究認為，其來源于具有多向性分化特點的閏管或閏管儲備細胞[4]。也有研究認為，鱗狀上皮和小唾液腺中的多功能未分化細胞是NECs的來源[5]。NECs在人體內的任何部位都有發生，但在唾液腺中極為罕見，可能正是由于正常唾液組織中沒有或只有很少的神經內分泌細胞[6]。

1.1 臨床表現

1.1.1分類 頜面部NECs由于發病率低，尚無獨立的分類標準，目前多借鑒WHO肺部NECs的分類方法和術語，即分為典型類癌、非典型類癌、小細胞和大細胞NECs[7]。根據有絲分裂率和壞死程度，研究表明，更合理地將NECs分為3類，高分化(類癌)、中分化(非典型類癌)、低分化(小細胞癌、大細胞癌)[8]。

1.1.2發病率 頜面部NECs約3/4出現在腮腺，其余基本見于下頜下腺，另外偶有頰部、牙齦NECs的病例報道[9-10]。因此，本文主要針對原發性唾液腺NECs進行綜述。唾液腺原發性NECs的發病率低，在大唾液腺惡性腫瘤中占比不足3%[2]。其中小細胞癌占唾液腺惡性腫瘤的1%～2%，可累及大唾液腺和口內小唾液腺，而腮腺是最易發病的位點，是世界衛生組織唾液腺腫瘤分類中定義的腫瘤[11]。除小細胞癌類型外，其他分類很少受到重視，在世界衛生組織分類并無獨立定義[12-14]。

1.1.3發病特點 唾液腺NECs是一種成人疾病，僅極少數病例發生在兒童。大多數患者年齡60～80歲，很少小于40歲。男性更易受累，尤其是吸煙男性患者。最常見的臨床表現是快速增長的腮腺區腫塊。大多數腫瘤在出現時直徑大于2 cm，也有少數腫瘤發現時較小，可能是由于其位置表淺，因此容易被發現[2]。由于唾液腺NECs是一種高級別惡性腫瘤，具有高級別惡性生物學和組織學行為，常有局部和遠處轉移趨勢。腫瘤在發現時多為晚期，伴遠處和淋巴結轉移。研究報道，唾液腺NECs遠處轉移率為7.3%～67%，轉移率差異較大可能是由于部分研究的遠處轉移指的是發病時，而其他研究包括治療后的遠處轉移[15]。

1.1.4組織病理學 頜面部NECs組織病理學表現以肺部神經內分泌腫瘤的標準為基礎，電鏡下胞質內可見神經內分泌顆粒。免疫組織化學技術結果至少表達1種神經內分泌標記物，如突觸素、嗜鉻粒蛋白A、CD56、CK20、NSE、TTF-1等[11]。新版共識分類要求病理診斷報告須明確描述以下分級參數：(1)采用個·mm-2為單位表示有絲分裂計數；(2)應至少在0.4 mm2的熱點區域進行Ki-67標記計數；(3)由形態學標準判定有無壞死，壞死可以是局灶性或彌漫性[1]。

2 診斷與鑒別診斷

2.1 診斷頜面部NECs因發病率低，病理學診斷困難，僅在光鏡下難以辨別，但通過免疫組化染色或超微結構分析其可表現出神經內分泌分化。因此，診斷需要組織病理和免疫組織化學技術。為了避免腮腺切除，針吸細胞學和術中冰凍切片組織病理學評估都是可靠的方法。但由于活檢標本小，術前針吸細胞學易出現誤診，準確率為50%～100%[16]。研究認為，超聲引導下的腮腺穿刺活檢可能是腮腺病變術前診斷的金標準，其診斷率高于細針吸取細胞學[16]。符合手術指征的患者建議接受局部手術，行術中冰凍切片組織病理學評估。然而，有研究報道，細針吸取活檢和切取活檢只能判斷為分化差的惡性腫瘤，無法判斷神經內分泌特點[7]。

2.2 鑒別診斷NECs的鑒別診斷對于診斷、治療計劃及預后都至關重要。可能由于腮腺富含淋巴結的特點，約50%的腮腺惡性腫瘤為轉移癌，因此在診斷過程中應始終考慮惡性腫瘤的腮腺轉移[17]。詳細的臨床病史、影像學檢查、病理學檢查有助于鑒別診斷。同時一旦確診為NECs，需要全身檢查，確定是原發灶還是轉移。免疫組化染色對區分原發性和轉移性腫瘤大有裨益。(1)肺部小細胞癌轉移：原發性唾液腺小細胞癌是罕見的，多為肺部小細胞癌的腮腺轉移，TTF-1(+)是肺部小細胞癌的敏感標記物[17]。(2)皮膚Merkel細胞癌：兩者的組織學表現重疊， CK20(+)是梅克爾細胞癌的特異性標志物，對鑒別Merkel細胞癌有重要意義，但唾液腺NECs也可表現為CK20(+)，常需借助臨床病史鑒別。(3)惡性黑色素瘤：其腮腺轉移可能是惡性黑色素瘤播散性轉移過程的標志，80%起源于頭頸部惡性黑色素瘤。(4)鱗狀細胞癌：鱗狀細胞癌很少是腮腺的原發腫瘤，通常代表轉移性疾病。鱗狀細胞癌是腮腺中最常見的轉移性病變，神經內分泌標記物陰性[16]。

3 治療方案

NECs的臨床發病率低，尚缺乏標準的治療方案。借鑒肺部小細胞癌的治療措施，目前治療措施多為手術、放療、化療。手術是主要的治療手段，由于淋巴結轉移發生率高，多行局部切除和淋巴結清掃，同時大多數接受輔助放療和化療[2]。當局限于原發位點時，應考慮手術治療，擴大切除達腫物周圍3 cm，但是在頭頸部常難以達到[18]。當原發腫瘤體積大，伴局部浸潤、局部復發或遠處轉移時，應考慮化療。超過50%的患者在確診后會出現局部復發和遠處轉移，術后常結合局部放療。有研究表明，僅手術治療的患者，75%出現術后局部復發；手術結合放療患者，復發率可降至20%；僅手術治療患者3年生存率為25%，手術結合放療患者3年生存率為80%[19-20]。總體上，由于NECs是惡性腫瘤，且局部復發和轉移率高，需要多種治療方案綜合序列治療，并長期隨訪，觀察有無局部復發和遠處轉移。

4 預后

腮腺小細胞癌整體預后差，生存率低，2年生存率為50%，5年生存率為29.2%，但預后優于其他位點，如唾液腺小細胞癌5年生存率優于肺部小細胞癌(生存率<10%)。但是，超過50%的患者在確診后會出現局部復發和遠處轉移[2]。頜面部其他部位和類型NECs僅為個別病例，無長期隨訪的生存率報道。研究發現以下因素可能會影響預后：(1)原發腫瘤直徑大于3 cm時預后差，是對預后影響最大的因素；(2)CK20陰性時預后更差；(3)神經內分泌標記物免疫活性降低，陽性表現的數目少時，預后更差[9,21]。血清中NSE和pro-GRP水平升高者，與復發有關[9]。患者的年齡、遠處轉移也是預后的影響因素[15]。總體上，雖然NECs最常見于肺部，口腔頜面部NECs臨床發病率低，但仍有一定的發病率，臨床須給予重視。結合臨床表現、影像學檢查、組織病理學和免疫組化檢查對NECs的正確診斷有重要意義。