方證研究在證候規范化研究及證候類中藥新藥研發中的作用

曹璐暢 李杰 許博文

中醫辨證論治強調望、聞、問、切四診合參，隨現代醫療模式及人類疾病譜的變化發展，醫學理念亦隨之而變，“中醫有效性”這一問題漸被提出，這就要求中醫需與現代醫學相結合，向規范化道路發展。與現代醫學注重疾病的臨床指南相同，中醫學亦需要一個以證候為核心，并進行相應的推廣與及時更新，為臨床診療疾病提供一種統一、規范的療效評價方法[1]。所以，證候規范化研究是中醫走向現代化的必經之路。

1 方證研究在證候規范化研究中的作用

方證研究的構成要素為方藥與證候，重在研究方、證之間的相互對應關系，其作為辨證論治的簡化，亦是臨床辨治規范化的研究。方證研究的要素包含證候，證候規范化研究的主題即為證候，二者之間勢必存在多種關聯：方證研究作為證候規范化研究的前提與依據，可驗證其證候規范化研究的證候模型，促進臨床疾病證候診斷標準的建立，加速構建證候規范化研究下以單證或證素為基本辨證單位的辨證方法體系，并推動其未來的發展。

1.1 方證研究是證候規范化研究的前提與依據

中醫由古至今，隨流派發展的思想迥異，遺留至今的辨證方法多種多樣，如八綱辨證、六經辨證、衛氣營血辨證、臟腑辨證、病因辨證等，但此等辨證方法臨證之時最終都要與方證辨證相結合以處方用藥，故方證研究是客觀且必要的。若臨床總結整理方證與藥證的對應關系，探索其中的規律，便初步實現了中醫診斷客觀化，在此基礎上選用臨床科研方法相關內容，找到證的量化指標，使方證、藥證的識別對應關系更具規范性與準確性[2]。如此可使方證對應更為詳明，且可補充中醫臨床辨證論治內容，充實中醫辨證論治體系，為中醫證候規范化奠定基礎[3]。

實踐是檢驗真理的唯一標準，在方證研究臨床療效確切的基礎上對證候規范化研究提出進一步的思考，這種基于臨床有效性的探索不僅可推動證候規范化研究的進程，且可促進方證對應理論的發展，故方證研究作為證候規范化研究的前提與依據，是解決中醫證候規范化研究的可操作途徑之一[4]。

1.2 方證研究可驗證證候動物模型

方證相應即方與證在主要的、核心的病機上存在相互對應關系，證候所蘊含的病機與方藥所相應的病機需直接對應或間接對應，但究其本質均是強調理—法—方—藥間的統一性。吳嘉寶等[5]研究采用以藥測證法來評價動物模型的證候屬性，其原理是復制出符合中醫證候的動物模型，用治療該證候的方藥來驗證，若該動物模型符合某證候特征，則該方藥應對此動物模型有改善作用。田金洲等[6]認為方證相應體現在證候中的不僅是方劑干預治療的依據與治療目標，而且也是方劑的效應基礎。證候不僅可反應機體疾病的生理病理狀態，亦可作為中藥復方治療的靶位。利用方藥藥理反證模型是否屬某種證候，是動物模型研究的重要方法，可指導中醫證候模型的研究。由上可知，在方證相應研究下，以方測證是證候模型驗證的重要環節之一。

中醫的每一個證候都有相應的方藥以對應治療，證候規范化研究的最終目的即是指導臨床精準、高效地處方用藥，而方證研究在證候規范化研究的證候模型方面可以起到驗證的作用，二者互相關聯。

1.3 方證研究推動證候診斷標準的建立

因人而異的辨證論治方法體系是中醫臨床獨具的優勢，但證候作為中醫辨證論治方法體系的重要元素，在歷史沿革下，諸代、諸流派醫家分別賦予了其不同的內涵與外延，使其在內容、實用范圍及種類等方面或多或少存在不規范現象。這種證候的欠規范導致臨床辨證時存在不確定性，因而間接導致臨床療效的不穩定性。因此，進行規范化的臨床疾病中醫證候研究，建立被公認、能夠廣泛推廣的臨床疾病證候標準，是提高中醫藥治療臨床疾病的根本保證[7]。建立證候診斷標準的過程是在繁雜的癥狀中抓住疾病的本質，找出具有相同規律的一組癥狀，并以此區別于其它證候，具有唯一性、排它性的特點[8]。而方證研究若想達到高度契合的程度，亦需主、類方及主、次、兼證間相鑒別，找出方證相應下的主方主證與類方、次兼證間的區別點，以此來達到臨床的快速、精確識別。

疾病的臨床證候診斷標準需要充分規范、共識化，以避免一證對應多方、一方可治多證的現象出現，缺乏學術嚴謹性。故方證研究在要求證候規范化的同時，尚可促進證候規范化研究下的臨床疾病證候標準的建立。

1.4 方證研究加速構建辨證方法體系

中醫證候具有“內實外虛” “動態時空” “多維界面”的特征[9]，加之中醫理論富有哲學的主觀性與模糊性，限制了中醫證候走向規范化、標準化[10]。故有學者提出以病位、病性為核心內容，對證候的高維性進行降維處理，以便更好的概括證候，其中典型的是構建以單證或證素為基本辨證單元的辨證方法體系的研究思路[11]。由于臨床疾病的復雜性，辨治的證候證型多為復合型，若將復合證型降維劃分為單一證型，則其涵蓋的病性、病位要素較少且相對固定，亦減少證素組合的不確定性。朱文峰[12]創立以證素為核心的辨證新體系，望構建病域的統一辨證體系，以實現辨證的規范化與標準化。將單證或證素作為研究對象，在一定程度上有利于提高臨床辨治的準確性，也為中醫的科學化研究提供了一種新思路。

由上可知，以單證或證素為基本辨證單位的辨證方法體系將病位、病性作為其核心內容，故方證研究由方反向驗證，從而定證的病位、病性的研究方法對于以單證或證素為基本辨證單位的辨證方法體系的構建有促進、推動的作用。二者以“證”為連接點，共同推進中醫證候規范化研究的進程。

1.5 方證研究推動證候規范化研究的發展

方證以其方證相應性、證候相對穩定性、臨床廣適性、易于客觀化等特點，正以證候的特殊形式納入證候規范化研究中，并逐步向量化與客觀化發展。隨著對方證研究的深入探索，在其療效性評價中必然涉及到方藥治療前后的證候評估與對比，如呂勇等[13]通過觀察慢性腎衰竭血瘀證患者的一氧化氮、內皮素、及白介素-6的水平變化與腎功能和中醫證候變化的相關聯系及其丹參片干預治療的效果，測定中醫證候積分, 分別建立上述指標間的線性關系并實行RCT，結果表示丹參片能改善CRF血瘀證患者血瘀證候。張莉等[14]選取60例初次接受含吉西他濱方案化療的患者，采取自身前后對照，比較胰腺癌患者化療前后不同證型的分布，研究表示，化療后較化療前肝膽濕熱證與痰濕互結證明顯減少，脾虛濕滯證、脾腎虛損證與氣陰兩虛證明顯增加。研究結果體現了證候在治療前后的動態變化和對比，為胰腺癌化療前后中醫辨證治療方案的制定提供了客觀化的依據。

如此，這就要求我們對于證候的界定需要客觀、規范、準確，方證研究與證候規范化研究以“證”相聯，基于方證理論基礎的相對穩定性，方證研究在一定程度上定會推動證候規范化研究的進展。

2 方證研究在證候類中藥新藥研發中的作用

現代中藥新藥的研發多采取病證結合的方法，這種模式下的新藥多適用于某種疾病的某個證型，而中醫辨證論治下的中藥方劑則以證候為突破點，臨床處方用藥針對證候而設，如六味地黃丸可用于諸多疾病的腎陰虛證，以其腎陰虛證作為辨治的要點，不拘泥于疾病的種類，符合中醫臨床辨治的診療模式。黃連解毒丸作為首個獲得批準臨床研究的證候類中藥新藥在中醫界引起了廣泛的關注[15]。如此，從方證角度研究證候類中藥新藥，減少了一般證候研究的模糊性與復雜性，對于中藥新藥的臨床研究更為適宜，具有較高的可行性與操作性。

2.1 方證研究為證候類中藥新藥的研發奠定了基礎

國家食品藥品監督管理總局(CFDA)在2008年頒布的《中藥注冊管理補充規定》中為證候類中藥新藥下了定義：“主治為證候的中藥復方制劑，是指在中醫藥理論指導下，用于治療中醫證候的中藥復方制劑，包括治療中醫學的病或癥狀的中藥復方制劑。”[16]如此，證候類中藥新藥的主治為證候，去除了現代醫學疾病的概念，更加符合中醫藥的特色，是一種新興的新藥研發思路。

方證主要探討方劑與證候間相互對應的關系，基于二者間的聯系性與規律性，從方證角度闡釋證候類中藥新藥的研發有著重要的理論依據，可為證候類中藥新藥的研發奠定基礎。不同的方藥對于不同的證候所起的療效迥異，而當方證相應時臨床療效最佳，證候類中藥新藥的研發即是為了制定出針對某種證候的中藥復方制劑，此與方證研究下方證相應理論暗合[17]。證候類中藥新藥不局限于病種，臨床應用時更為細化，具有一定規范性與指導性。以方證作為切入點進行研究探討更加符合中醫思維下的理—法—方—藥辨證體系[7]，亦適合作為證候類中藥新藥研究的靶點。將方證研究中的經方、名方作為目標對象，經分析研究，篩選出針對性強、應用指征明確、療效確切的方劑進行中藥新藥的開發，可以將中醫辨治的優勢充分發揮。

2.2 方證研究促進證候類中藥新藥研發中證候的界定

證候的界定研究是研發證候類中藥新藥的前提與基礎，但在目前證候類中藥新藥的研發過程中，對于證候的界定尚未達到統一[18]。學者們通過傳統望、聞、問、切所采集到的四診證候信息缺乏客觀性與規范性，表述與評判標準欠缺規范化，不利于證候類中藥新藥辨證標準與療效判定標準的確立，且可能導致后續療效評價的差異，致使證候間的對比難以進行。所以證候應具有相對的穩定性方可進一步確定其研究方案及評價標準。而方證是應用某一方劑的臨床指征，反映了患者綜合的、特異性的病理狀態，是在長期的臨床實踐中逐漸摸索出的客觀的、相對固定的結論[15]，能夠將證候類中藥新藥中的“證候”及其“中藥新藥”所內涵的中醫方劑相結合，在臨床療效上更直接、更密切、更有保障。

因此，若將方證作為證候類中藥新藥研究的一個切入點，將改善對證候認識不統一的現象，利于推動證候類中藥新藥研發的進程[19]。且方證中每一首方劑均有其獨特的應用指征，在證候類中藥新藥研發過程當中，將方劑與證候作為一個整體來進行研究更加符合臨床。

2.3 方證研究有助于建立證候類中藥新藥療效評價體系

證候類中藥新藥迅速發展，與以往新藥的開發有異，是基于證候的、可以跨疾病使用的一類新藥，為現階段中藥新藥研究的重點。在證候類中藥新藥研究中，中醫證候既是納入標準，又是療效評價指標[15]，從方證角度出發研究方劑及其適應證，通過方證的適應證制定證候類中藥新藥的診斷標準和療效評價標準，可以擺脫泛泛研究證候而帶來的諸多困難，并可嘗試以此作為解決證候類中藥新藥研發的突破口[20]。

以方證為切入點研究證候類中藥新藥研發，可依據方證的臨床癥候制定相關的證候評價量表。在一定規范的方法學指導下，制定的針對特定方證的證候評價量表可以作為證候類中藥新藥研發過程中參考的評價標準[15]。對于證候類中藥，證候評價尤為重要，中藥干預前后的證候變化是證候類中藥新藥研究的主要療效指標，亦可結合循證醫學，為臨床治療尋找證據，提高臨床評價的可靠性與科學性。中醫證候量表的研制方法與研究模式目前備受關注，但尚未形成成熟完善的中醫證候綜合評分量表共識[21]。但在量表研制時需根據量表應用目的、理論框架概念、維度設置以及條目選擇傾向性差異，融入現代數理統計方法進行條目的篩選及其分級量化，盡量減少研究者主觀臆測所產生的偏倚，加快相關研究進程[22]。

2.4 方證研究有利于規范證候類中藥新藥研發下的證候診斷標準

收集望、聞、問、切四診信息之后，根據臨床經驗及具有個體化的主觀判斷得出疾病在某一階段病因、病位、病性、病勢的概括，稱之為辨證。此過程主觀性較強，不同醫者對于證候的命名、診斷均可能存在差異，如此可致后續研究難以進行，所以對于證候診斷標準的規范化、共識化，是證候類中藥新藥研發過程中不可忽視的一部分[17]。證候類中藥新藥研發下的證候診斷標準的建立過程是在繁雜的癥狀中找到唯一性、排它性的一組癥狀，以此區別于其它證候[8]。方證研究即方藥與病證之間相對應，方隨證立，強調方與證之間的高度相關性，以“有是證，用是方”為基本原則，方劑與證候之間的對應關系在臨床上有完全契合、大部分契合、證與多首方劑契合、證與多首方劑相似的不同，如此就需要識別主方、類方，主證、次證與兼證之間的差別。在證候類中藥新藥的研發中，可以通過中藥新藥的“方”來反測其“證”，以此來推斷中藥新藥的適應證，并制定其證候診斷標準[23]。但在證候類中藥新藥的研發過程中，對于證候評價標準的制定目前尚未形成共識，仍需要學者們進行后續研究來解決此問題。

3 結語

方證研究深化現代中醫辨證論治思維、拓展方劑的應用范圍、推進中醫規范化，而且可以增強醫者辨證論治能力、拓寬辨證論治的范疇、提高臨床療效，利于中醫藥傳承與發展。通過對方證的研究分析，選出適合新藥開發的具有針對性、指征規范且療效顯著的方劑，借此體現中醫治療的優勢，故而從方證角度探討證候規范化及證候類中藥新藥的研發有重要的意義與發展前景[15]。但在證候類中藥新藥的研發過程中，對于證候的界定、證候評價標準的制定尚未形成共識[21]，其作為中醫藥走向現代化研究的一種創新模式，不僅有助于中醫藥的規范化、科學化、國際化發展，亦使臨床患者廣受中醫藥方證相應下辨治療效的益處，為臨床研究做出貢獻。