新型冠狀病毒肺炎治療聯(lián)合用藥潛在藥品不良反應(yīng)分析*

楊 勇，張 靈，姚 敏，沈 浩，路文柯，何元媛，張子雨，薩日娜，孟 敏

（1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都610072；2.四川省資陽市人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川資陽641300；3.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都610054；4.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京100105；5.甘肅省人民醫(yī)院藥劑科，甘肅 蘭州730000）

為應(yīng)對2019年12月以來暴發(fā)的新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)（簡稱國家衛(wèi)健委）陸續(xù)出臺(tái)了多項(xiàng)防控措施[1]。2020年3月4日，國家衛(wèi)健委又與國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[2]（以下簡稱《診療方案》）。在此，針對常見治療方案，結(jié)合武漢方艙醫(yī)院和定點(diǎn)抗疫醫(yī)院的臨床藥學(xué)實(shí)踐，分析其中防疫所用治療藥物的相互作用，闡述潛在的藥品不良反應(yīng)，明確藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，為臨床藥師和醫(yī)師提供參考，保障患者用藥安全。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

選擇《診療方案》藥物治療品種推薦、武漢方艙醫(yī)院和定點(diǎn)抗疫醫(yī)院常用的36個(gè)藥品品種。依據(jù)藥品說明書、丁香園用藥助手、《新編藥物學(xué)》中的藥品信息，檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、Micromedex數(shù)據(jù)庫及UpToDate臨床顧問等藥品信息；結(jié)合臨床藥學(xué)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，對《診療方案》推薦的抗病毒藥物和中藥的相互作用、注意事項(xiàng)進(jìn)行分析，并提出藥學(xué)監(jiān)護(hù)重點(diǎn)內(nèi)容；對武漢方艙醫(yī)院和抗新冠肺炎疫情定點(diǎn)醫(yī)院使用的36個(gè)藥品進(jìn)行匹配聯(lián)用分析，對應(yīng)其相互作用及不良反應(yīng)，分析藥品的藥學(xué)監(jiān)護(hù)重點(diǎn)內(nèi)容。

2 結(jié)果

2.1 抗新型冠狀病毒西藥的相互作用及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1.1 磷酸氯喹

不良反應(yīng)：可引起眼部、胃腸道、血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，常見頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、各種皮疹等，嚴(yán)重不良反應(yīng)少見。長期使用可引起神經(jīng)肌病、視網(wǎng)膜病變。氯喹可引起QT間期延長，通過CYP3A4代謝，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏者會(huì)發(fā)生溶血[3]。

常見藥物相互作用：與氯丙嗪合用易加重肝臟損害；通過CYP3A4和CYP2D6代謝，并可導(dǎo)致Q-T間隔，為了避免兩方面的影響，盡量不與克拉霉素和伏立康唑聯(lián)用[4]，與可導(dǎo)致Q-T間隔延長的藥物莫西沙西等慎聯(lián)用；與肝素或青霉胺合用可增加出血機(jī)會(huì)；洋地黃化后應(yīng)用本品易引起心臟傳導(dǎo)阻滯，不推薦與洋地黃類合用；可增加環(huán)孢素和地高辛血藥濃度。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)：監(jiān)測腹瀉等常見不良反應(yīng)，提高用藥依從性；監(jiān)測血常規(guī)、心電圖；監(jiān)測畏光、色視受損、視力下降等不良反應(yīng)。

2.1.2 阿比多爾

常見不良反應(yīng)：多為消化道反應(yīng)。

常見藥物相互作用：根據(jù)藥品說明書、臨床研究和病例對照研究[5-6]，尚未發(fā)現(xiàn)與阿比多爾發(fā)生相互作用的藥物，且病例研究中觀察到很多病例同時(shí)使用了抗菌藥物治療，也未見明顯相互作用。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)：監(jiān)測惡心、嘔吐、腹瀉等消化道不良反應(yīng)，必要時(shí)對癥處理；監(jiān)測患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平；監(jiān)測心率。

2.1.3 α-干擾素

常見不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、頭暈、發(fā)熱等。

常見藥物相互作用：據(jù)報(bào)道，霧化吸入和靜脈注射的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)；生物學(xué)活性劑量下對霧化吸入給藥耐受性良好；未見明確的藥物相互作用[7-9]。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)：重點(diǎn)監(jiān)測惡心、嘔吐、頭暈、發(fā)熱等不良反應(yīng)。

2.1.4 利巴韋林

不良反應(yīng)：以全身性及給藥部位各種反應(yīng)為主，如疲乏、發(fā)熱、體質(zhì)量降低；胃腸系統(tǒng)疾病，如惡心、嘔吐、腹瀉；血液及淋巴系統(tǒng)不良事件報(bào)告例數(shù)較多，如貧血、血小板減少癥、中性粒細(xì)胞及白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血紅蛋白降低[10]。

常見藥物相互作用：可能導(dǎo)致去羥肌苷介導(dǎo)的線粒體毒性風(fēng)險(xiǎn)增加，導(dǎo)致致命或非致命的乳酸性酸中毒、致命肝衰竭、周圍神經(jīng)病變或胰腺炎；與拉米夫定同用，毒性相加；與齊多夫定同用，可降低后者療效、導(dǎo)致肝功能失代償、增加血液毒性風(fēng)險(xiǎn)；可增加硫唑嘌呤引起的骨髓毒性風(fēng)險(xiǎn)；與扎西他濱、司他夫定合用可導(dǎo)致致命性和非致命性乳酸性酸中毒；可抑制華法林作用。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)[10-11]：重點(diǎn)監(jiān)測血常規(guī)；監(jiān)測血糖和電解質(zhì)水平；監(jiān)測血清淀粉酶和血清脂肪酶、尿酸水平；關(guān)注腹瀉、嘔吐等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)。

2.1.5 洛匹那韋/利托那韋

常見不良反應(yīng)：基于FAERS數(shù)據(jù)庫的分析顯示，常見不良反應(yīng)主要有胎兒異常（28%）、胃腸系統(tǒng)損害（15%）、全身性損害（14%）、肝膽系統(tǒng)損害（9%）、代謝和營養(yǎng)障礙（9%）；合并用藥可能增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。

常見藥物相互作用：為肝藥酶P450同工酶CYP3A的抑制劑，可導(dǎo)致很多經(jīng)此酶系代謝的藥物濃度升高，引起嚴(yán)重和/或致命不良事件，如羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑阿托伐他汀，α-腎上腺素受體拮抗劑阿夫唑嗪，抗組胺藥阿司咪唑、特非那定，麥角衍生物麥角新堿、二氫麥角胺，胃腸動(dòng)力藥西沙比利，精神抑制藥匹莫齊特，5-磷酸二酯酶（PDE5）酶抑制劑西地那非，鎮(zhèn)靜催眠藥咪達(dá)唑侖、三唑侖；還可能影響很多藥物的血藥濃度，應(yīng)根據(jù)本藥的血藥濃度調(diào)整藥物劑量，如華法林，抗菌藥物克拉霉素、伊曲康唑、伏立康唑，免疫抑制劑環(huán)孢素、他克莫司，抗結(jié)核藥利福平，抗驚厥藥卡馬西平等。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)：監(jiān)測血糖、血脂水平；監(jiān)測肝功能；進(jìn)食時(shí)服用增加吸收的藥物；監(jiān)測惡心、嘔吐、腹瀉等常見消化道不良反應(yīng)。

2.1.6 其他

另外，《診療方案》指出，抗病毒治療時(shí)不建議同時(shí)使用3種及其以上的抗病毒藥物治療，一旦出現(xiàn)不可耐受的毒副作用應(yīng)及時(shí)停用，臨床藥師需密切監(jiān)測多藥聯(lián)合抗病毒治療患者。

2.1.7 西藥聯(lián)合用藥潛在不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

根據(jù)《診療方案》推薦，結(jié)合武漢方艙醫(yī)院和定點(diǎn)一線醫(yī)院的臨床實(shí)踐，在抗病毒治療基礎(chǔ)上，常聯(lián)合抗菌藥物、止咳化痰藥、抗高血壓藥、降血糖藥等，藥物相互作用較復(fù)雜。本研究中總結(jié)了西藥品種的藥物相互作用和藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，結(jié)果36個(gè)西藥藥品品種存在較多相互作用，有發(fā)生潛在不良反應(yīng)的可能性。詳見表1。

2.2 抗新型冠狀病毒中藥的潛在不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.2.1 醫(yī)學(xué)觀察期

《診療方案》推薦藥物為藿香正氣制劑（膠囊、丸、水、口服液），金花清感顆粒和疏風(fēng)解毒膠囊。對于功能主治相似的藥品，根據(jù)癥狀的差異應(yīng)個(gè)體化選擇，如體溫較高的患者或密切接觸者，可首選清熱解毒力強(qiáng)的金花清感顆粒、連花清瘟膠囊（顆粒），若舌苔黃厚膩、濕熱較盛者，祛濕力強(qiáng)的疏風(fēng)解毒膠囊（顆粒）則更合適。

藿香正氣制劑（膠囊、丸、水、口服液）含毒性藥品生半夏，不宜與含烏頭類中藥聯(lián)用；藿香正氣水含有乙醇，應(yīng)避免與替硝唑、甲硝唑、呋喃唑酮、頭孢曲松、頭孢哌酮等藥物合用，以防出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。另外，藿香正氣水與多潘立酮合用有可能會(huì)出現(xiàn)藥效拮抗[13]。金花清感顆粒，脾胃虛寒者、有肝臟病史或肝功能異常者慎用；含麻黃，運(yùn)動(dòng)員、高血壓、心臟病患者均應(yīng)慎用；不宜在服藥期間同時(shí)服用滋補(bǔ)性中藥，如生血寶合劑；含有苦寒藥物，服用時(shí)間不可過長，以防過服損耗陽氣，引起氣血凝滯。疏風(fēng)解毒膠囊不宜同時(shí)服用滋補(bǔ)性中藥，含有苦寒藥物，服用時(shí)間不可過長，以防過服損耗陽氣，引起氣血凝滯。

2.2.2 臨床治療期

1）中藥湯劑

為方便對《診療方案》中方劑進(jìn)行描述，按方艙醫(yī)院協(xié)定處方命名方式進(jìn)行命名，“證型+湯”，如濕毒郁肺湯、疫毒閉肺湯。

肺脾氣虛湯方中，半夏為毒性藥品，半夏反烏頭，注意不能與含烏頭藥品同用；麻黃有升壓作用，與某些化學(xué)藥物如強(qiáng)心苷類、抗心律失常藥、抗高血壓藥合用會(huì)誘發(fā)強(qiáng)心苷中毒和心律失常，導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓。使用清肺排毒湯、寒濕郁肺湯、濕毒郁肺湯、寒濕阻肺湯、疫毒閉肺湯時(shí)，需監(jiān)護(hù)患者的血壓和臨床體征。生石膏大寒，故使用清肺排毒湯、寒濕郁肺湯、濕毒郁肺湯、疫毒閉肺湯、氣營兩燔湯、氣陰兩虛湯時(shí)，需監(jiān)護(hù)患者大便性狀，判斷脾胃功能，及時(shí)調(diào)整用量。清肺排毒湯的細(xì)辛和濕毒郁肺湯的苦杏仁超《中國藥典》使用劑量。細(xì)辛有毒，含馬兜鈴酸是腎毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)，且清肺排毒湯多和西藥治療方案合用，很多西藥經(jīng)肝腎代謝，故需密切監(jiān)測腎功能。苦杏仁毒性主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、口中苦澀、腹痛、腹瀉、頭痛、頭暈、心悸、血壓升高等，嚴(yán)重者血壓下降、意識(shí)喪失、瞳孔散大，可因呼吸中樞麻痹而死亡[14]，使用濕毒郁肺湯時(shí)需監(jiān)測臨床及相應(yīng)指標(biāo)。內(nèi)閉外脫湯方中黑順片有毒，使用時(shí)監(jiān)測患者的心律失常、血壓下降、呼吸抑制等心臟毒性，寒痹證用蘇合香丸送服，熱痹證用安宮牛黃丸送服；因含雄黃，故不宜與硝酸鹽、硫酸鹽類同服，否則可使雄黃所含硫化砷氧化，增加毒性。方艙醫(yī)院醫(yī)師反饋，寒濕郁肺湯有口腔潰瘍不良反應(yīng)，臨床藥師可加強(qiáng)監(jiān)測，出現(xiàn)后可減半處方量服用，如無緩解可中醫(yī)會(huì)診辨證加減處方。

2）中藥注射劑

喜炎平注射液安全性較佳[15]，但仍建議對首次使用的患者加強(qiáng)監(jiān)測；用藥過程應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，特別是用藥開始30 min；如熱象已退，應(yīng)及時(shí)停藥，免傷陽氣；避免配伍輸液，或應(yīng)先滴注后沖洗輸液管或更換輸液管后再輸注其他注射液。血必凈注射液注意30～40 min輸注完成，輸注30 min內(nèi)監(jiān)測呼吸困難、心悸等不良反應(yīng)。熱毒寧注射液對既往有溶血（血膽紅素輕度增高或尿膽原陽性者）現(xiàn)象發(fā)生者慎用；配制濃度不低于1∶4（藥液∶溶劑），現(xiàn)用現(xiàn)配，滴速不宜過快。生脈注射液必須現(xiàn)配現(xiàn)用，因含人參，不宜與五靈脂、藜蘆同用，監(jiān)測發(fā)熱和全身損害的不良反應(yīng)。參附注射液的滴速不宜過快，兒童及年老體弱者以20～40滴/分為宜，成人以40～60滴/分為宜；不宜與中藥半夏、瓜蔞、貝母、白蘞、白及、五靈脂、藜蘆等同用；若心絞痛持續(xù)發(fā)作，宜加服硝酸酯類藥物。參麥注射液不宜與中藥藜蘆和五靈脂同用。《診療方案》對痰熱清注射液的推薦劑量偏大，應(yīng)注意監(jiān)測不良反應(yīng)和肝功能。使用醒腦靜注射液需監(jiān)測肝功能。

3 討論

3.1 加強(qiáng)中西藥聯(lián)用的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)防控

《診冶方案》推薦了數(shù)種中藥注射劑和中藥湯劑聯(lián)合西藥治療新冠肺炎，藥物相互作用復(fù)雜，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)欠缺，存在潛在不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。建議臨床藥師整體看待治療方案，評估西-西、西-中、中-中的藥物相互作用，加強(qiáng)監(jiān)測中藥注射劑滴注的過敏反應(yīng)、臨床癥狀、肝腎功能。中藥注射劑盡量現(xiàn)配現(xiàn)用，控制輸注速率，可考慮序貫治療。研究表明，中、西藥序貫使用所致不良反應(yīng)確實(shí)存在“時(shí)間窗”現(xiàn)象，在“時(shí)間窗”之后間隔用藥可顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。

3.2 加強(qiáng)個(gè)體化用藥監(jiān)護(hù)

在對新冠肺炎的治療中，臨床藥學(xué)工作者除了要評估聯(lián)合用藥潛在藥品不良反應(yīng)和藥物相互作用外，還應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測特殊人群的藥物有效性和安全性，進(jìn)行個(gè)體化用藥監(jiān)護(hù)。

3.3 研究的局限性

對中藥的相互作用僅敘述了藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，未作深入剖析，可根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎中藥合理使用專家共識(shí)（第一版）》[17]制訂個(gè)體化的用藥監(jiān)護(hù)方案；用藥監(jiān)護(hù)內(nèi)容只簡單地匯總了臨床實(shí)踐中常見重點(diǎn)監(jiān)護(hù)內(nèi)容，不夠全面；對特殊人群用藥的相互作用及不良反應(yīng)未作探討。

致謝：特別感謝全國支援武漢抗疫一線的全體藥師和后援專家團(tuán)所提供的素材。