血栓前狀態致復發性流產的中西醫治療研究進展

平昀鷺，趙小萱，馮曉玲，鄒康西

(1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040)

復發性流產(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指育齡期女性與同一性伴侶發生在妊娠前20周的連續2次或更多次的妊娠物自然丟失。現有數據[1]表明，約15%的孕婦曾經歷臨床公認的偶發性自然流產，其中遭受連續2次妊娠丟失者占2%，連續3次及3次以上者占1%或更少，而其發病率尚有不斷升高的趨勢[2]。RSA的病因十分復雜，主要包括基因多態性、生殖道解剖結構異常、感染因素、內分泌異常、血栓性疾病因素、免疫紊亂等，且目前尚有一半以上RSA原因不明。近年來國內外學者發現復發性流產與血栓前狀態聯系緊密，一項早期研究證實約66%的URSA患者涉及遺傳性或獲得性止血功能異常問題，即血栓前狀態(prethrombolic state，PTS)[3]。因此，孕前及妊娠早期改善血栓前狀態對提升RSA患者成功妊娠率尤為關鍵。本文就中西醫治療血栓前狀態RSA的理論依據及臨床研究進展做一綜述。

1 西醫病理機制

妊娠期間，機體為減少在分娩胎盤剝離中形成血液丟失，各種調節機制均有所改變，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ和血管性血友病因子顯著升高，尤其凝血因子Ⅶ可升高10倍左右，使孕婦處于生理性高凝狀態，而當母體因各種因素導致凝血、抗凝和纖溶系統功能失調，則表現出病理性的凝血功能異常增高和纖溶功能降低，即血栓前狀態。據其病因不同，目前將PTS分為遺傳性與獲得性兩大類。

1.1 遺傳性易栓癥

遺傳性PTS由亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變、活化蛋白C抵抗、凝血酶原基因突變(PT 20210A)、蛋白C和蛋白S缺乏、異常纖維蛋白原血癥、高同型半胱氨酸血癥等凝血、抗凝和纖溶相關的基因突變造成。在遺傳性易栓癥與RSA關系的研究中，Mert[4]等人對2 660例RSA患者進行系統回顧，其中1 259例患者存在與凝血功能相關的基因位點突變，如FV H1299R、凝血酶原G20210A、PAI-1 4G/5G和PAI-1 4G/4G等與正常妊娠女性之間存在顯著統計學差異(P<0.01)。馬水清[5]選取URSA患者57例及正常妊娠婦女50例進行研究，結果提示URSA患者PS、PC、AT-Ⅲ 缺陷及蛋白C抵抗 (APC-R)陽性的發生率均高于正常妊娠組，說明抗凝蛋白缺陷可能與URSA的發生有關。Patil等[6]報道了1例纖維蛋白原基因FGB第7號外顯子中存在純合子插入缺失的異常纖維蛋白原癥患者，該患者有6次無法解釋的反復流產史，接受血栓形成傾向檢測時促凝血微粒(cell derived microparticles,cMPs)顯著升高為5 211微粒/mL(正常值>2SD cut-off值：3 100微粒/mL)，說明血纖維蛋白原血癥和微粒水平升高有助于子宮胎盤血栓形成，從而造成反復流產的發生。

1.2 獲得性易栓癥

獲得性PTS主要指由抗磷脂綜合征、獲得性活化蛋白C抵抗(APCR)等引起的血液高凝狀態，與RSA的發生密切相關。Santos[7]的薈萃分析顯示抗磷脂抗體與RSA患者存在正相關(OR:0.279;95%CI:0.212～0.366)。周玉琦[8]等人的研究發現獲得性APCR會增加約4.2倍流產風險, 而且抗磷脂抗體(APL)陽性患者中APCR發生率52.6%明顯高于陰性者8.9%，說明非FVL獲得性APCR和APL是妊娠丟失的高危因素, 而且 APL可能是獲得性APCR的原因之一。PTS造成的高凝狀態，可能使子宮胎盤部位血流動力學改變，微血栓形成，甚至造成絨毛梗塞及蛻膜血管纖維素樣壞死，引起胚胎組織缺血缺氧，最終導致胎兒生長受限、胎死宮內、早產、先兆子癇、胎盤早剝等不良妊娠結局。

2 中醫病因病機

2.1 腎虛為本，血瘀為標

復發性流產在中醫學中并無確切病名，據其癥狀特點可歸屬“滑胎”“數墮胎”“胎動不安”等范疇。《女科百問》云：“陽施陰化，則有胎也，若血氣和調，胎氣乃成，若血氣虛損，子藏為風冷所乘，致虧營衛，不能蔭養其胎，故數墮也。”《婦人規》所載：“夫胎以陽生陰長，氣行血隨，營衛調和，則及期而產。若或滋養一有不利，則枝枯而果落，藤萎而花墜……凡妊娠之數見墮胎者，必以氣脈虧損而然。”這些均指向腎虛導致的氣血虧損是滑胎的關鍵所在。腎藏先天之精，主生殖，男女生育，多賴腎之作強，腎旺自能萌胎，腎虛則沖任不固，無力系胎，故使屢有墮胎；或腎精不足化生氣血，沖任精血不旺，胎失濡養而致滑胎。因屢孕屢墮，胞絡反復受損，加之母體素體本虛，腎陽虛損則鼓動無力，氣血運行遲滯導致經脈瘀阻胞宮。王清任《醫林改錯》曰：“不知子宮內，先有瘀血占其地……血既不入胎胞，胎無血養，故小產”，強調胞中瘀血不去，有礙新血歸經，妨礙新孕，認為血瘀是引起滑胎的關鍵因素。武穎等[9]對150例 RSA患者進行中醫辨證分型，其中腎虛證48例，占32.0%，血瘀證52例，占34.7%。谷玥儒[10]將200例ACA陽性RSA患者納入研究,聚類分析得出腎虛血瘀型162例(占比81.0%)。林雪菲[11]的Meta分析以腎虛血瘀型RSA患者為對象，納入15篇相關文獻，對1 029名RSA患者進行統計，得出腎虛血瘀型RSA多為ACA(+)及不明原因復發性流產的結論。綜上，血栓前狀態RSA患者多為腎虛與血瘀共存，腎虛為本、血瘀為標，腎虛血瘀是滑胎的基本病機。

2.2 腎虛血瘀證與血栓前狀態的聯系

根據西醫病理分析，RSA血栓前狀態與中醫腎虛血瘀證高度一致。宏觀而言，血栓前狀態的病理基礎是在凝血、抗凝血及纖溶系統的綜合作用下引起血液凝固度的病理性增高；腎虛血瘀證是指血流動力學障礙、血液凝固性增高或纖溶性降低等致使血液呈現出“濃、黏、凝、聚”的特征[12]。可見，二者均表現為血液高凝狀態。微觀而言，血栓前狀態下，全身或局部組織的微循環灌注量與其所需量難以平衡，導致該處缺血、缺氧與代謝障礙，進而引起諸多變化如組織局部變性壞死、器官功能衰竭，表現在RSA患者身上，即子宮胎盤微循環障礙，局部形成微血栓，造成胚胎缺氧缺血而發為流產[13-14]，這些病理變化同樣與中醫腎虛血瘀證相吻合，說明腎虛血瘀貫穿血栓前狀態RSA患者的全過程。

3 中醫傳統治療

針對以腎虛血瘀為主要病機的屢孕屢墮，臨床以補腎固本、活血治標、顧護胎元為治療大法。然而張景岳道:“保胎若待臨期，恐無及也”，說明患者出現先兆流產癥狀后方才治理猶如亡羊補牢，妊娠結局欠佳。《素問·四氣調神論篇》有言：“圣人不治已病治未病”，《格致余論》 也提出 : “與其求療于有病之后 ,不若攝養于無疾之先。”是故復發性流產的治療應起始于備孕階段，孕前孕后分期論治，未病先防，既病防變。

3.1 孕前預培其損

“預培其損”理論最早明確提出于明代《景岳全書·婦人規》，其中曾載：“凡治墮胎者，必當查此養胎之源，而預培其損，保胎之法，無出于此”，可見“預培”則當先查明“其損”之由[15]。治療RSA患者原則上應在其流產后復孕前，望聞問切四診合參，依據已萌芽的先兆癥狀和病情發展趨向，辨明病因病機，結合RSA患者血栓前狀態指標明確診斷，待患者精血充盈和暢，排卵功能正常，伴侶身體狀態良好，順勢而為，方可受孕。

3.1.1 辨證論治

結合當今臨床所見，屢孕屢墮之損 ,一則虧損腎氣, 二則損及沖任胞絡成瘀 ,最終形成因腎虛血瘀致使胎元失固、應期而墮 ,屢墮又加重腎虧致瘀而互為因果的惡性循環。國醫大師柴松巖[16]在“婦人三論”中強調，如同在貧瘠土地中莊稼難以成活，多次流產和反復宮腔操作也易導致內膜粘連，瘢痕形成而難以承孕。只有“松動、翻整土地”，早期干預止損，且暫時避孕，在補腎滋養化瘀的基礎上對癥下藥，截斷此病理環節才是保胎成功的關鍵。李扣娣[17]自擬益腎養精湯，孕前補腎固沖并及時臨證加減，腰膝酸冷加巴戟天、補骨脂；脾胃虛弱去熟地加炒苡仁；陰虛有熱加黃芩、墨旱蓮、女貞子；肝郁加柴胡、綠梅花，共治療39例，治愈率達87.2%。李衛紅[18]審證求因, 認為肝臟藏血以養其體，滑胎患者之思想負擔必使肝失條達，損其氣機，不僅克脾乘肺, 也易自侮 ,導致沖任不暢，加重血瘀癥狀。故以補腎活血、健脾益氣的補腎固沖丸為主方, 同時加入柴胡、芍藥、郁金等疏肝養肝之劑，臨床應用效如桴鼓。付志紅[19]表示屢見滑胎主要源于腎陽虧虛，八脈失于溫煦，寒凝成瘀，以甘咸微辛法治之，臨證以溫養肝腎、補血活血、通補奇經的葉氏通補奇經丸加減配合阿司匹林腸溶片100 mg/日對辨證屬寒瘀的ACA(+)復發性流產婦女作孕前治療，患者連續調理半年后復查ACA轉陰，腰酸脫發、手足不溫等虛寒之象明顯減輕，囑其受孕后繼服固腎安胎之劑，最終得以安全順產。孫云[20]認為血栓前狀態RSA患者的血瘀證候與脾腎兩虛關系密切，治宜補腎健脾活血之調沖湯內服，將160例RSA孕前患者納入研究隨機分為治療組和對照組各80例治療3個月，兩組均服用天然維生素E膠丸與葉酸片，治療組加用調沖湯調理，隨訪后統計出治療組受孕后先兆流產癥候群積分15.45±9.29明顯低于對照組24.58±12.42，活產率91.07%明顯高于對照組79.41%。

3.1.2 補腎調周

患者應用對癥中藥數月，血瘀癥狀明顯改善之時，即可解除避孕。然而女子以養血調經為重，婦女經事不調，也非受孕光景。《女科經綸》道：“昔人論種子，必先調經”，故對月經不調的辨證施治也是“預培其損”原則在治療復發性流產過程中突出的應用體現。現代醫家多采用“補腎調周”結合活血化瘀法，根據患者經周各階段腎中陰陽消長和氣血盈虧的變化規律[21]，分期調經以助孕。陳瑞雪[22]的中藥調周法分為排卵前后兩期，排卵前以補腎養血、活血化瘀、兼以疏肝為法，幫助卵泡啟動發育及排出，組方常用益母草、莪術、澤蘭等以活血，菟絲子、女貞子等補腎，郁金、代代花、路路通等疏肝行氣，同時予小茴香20g外用溫敷腹部，改善盆腔血液循環。排卵后去掉澤蘭、代代花、小茴香及活血化瘀之品，酌情加巴戟天、桑寄生等溫補腎陽之品以暖宮助孕，調周4個月后患者受孕，隨訪知足月正常分娩。朱蘊璞[23]采用的調周法則分為四期：月經期治以調血瀉下法，方用五味調經湯；經后期治以滋陰養血法，方用養精種玉湯；經間期治以溫陽活血法，方用排卵湯；經前期治以補腎助陽法，方用右歸丸,共治療58例，獲得妊娠39例，治愈32例，總有效率82.05%。孫婷[24]以自擬經驗方(當歸、熟地黃、炒赤芍、炒白芍、丹參、牡丹皮、杜仲、川斷、桑寄生、生甘草、紫河車)臨期加減，行經期加制香附、五靈脂；卵泡期加山藥、山萸肉；排卵期加川芎、紅花；黃體期加入炙鱉甲、女貞子、仙靈脾等滋腎陰溫腎陽之品。治療組30例予孕前補腎調周與孕后安胎序貫治療，與僅孕后保胎治療的對照組30例比較，總治愈率90%明顯高于對照組76.67%。

3.2 孕后固本培元

盡管患者經孕前調理成功受孕，但由于既往屢孕屢墮，金刃多次損及胞宮，虧失腎氣，則胎元難固，損耗精血，則胎失充養，若不在孕后及早運用中藥固本培元，也難以順利瓜熟蒂落。張仲景在《金匱要略·婦人病篇》中指出：“婦人素有癥病，經斷未及三月，而得漏下不止，胎動在臍上者，為癥痼害……所以血不止者，其癥不去故也，當下其癥。”認為唯有化瘀安胎，瘀散絡通，沖任通暢，則胎有所養。現代醫家效古通今，在診斷為血栓前狀態的RSA患者妊娠早期，應用補腎類中藥以治其本，活血類中藥以治其標，標本兼顧，療效顯著。陸啟濱[25]認為女子孕后血虧氣旺，氣有余便成火，灼傷脈絡，迫血妄行，積聚體內而成瘀血。臨床自患者孕38 d起善用安胎經驗方安子合劑，陰陽氣血同補，血熱血瘀同除，一個月后患者陰道黯紅色出血癥狀消除，腰痛腰酸好轉，復查示孕三項數值正常，D-二聚體水平由0.68 mg/L降至0.27 mg/L，最終得以足月順產。談勇[26]治療補腎活血安胎，常用桂枝茯苓丸合泰山磐石散、壽胎丸、滋腎育胎丸等，同時強調心為五臟六腑之大主，心神安則胎可安，故常在方中加入炒酸棗仁、茯神、鉤藤、蓮子心等寧心安神之品。馮曉玲[27]自擬補腎活血方，同樣主張補腎祛瘀的同時佐以寧心、安神進行干預，使心-腎-沖任-胞宮生殖軸處在平衡狀態下，并以實驗結果[28]證明使用該方治療后血清孕酮、β-HCG、膜聯蛋白A2水平高于治療前，血清TLR4水平低于治療前，說明補腎活血方可以通過上調ANXA2水平、下調TLR4水平改善炎性環境,進而改善妊娠結局。章勤[29]則認為補腎為固胎之本，而培脾乃益血之源，本固血充，沖任調和，則胎可安養，故補腎培脾乃安胎之常法，臨床運用何氏婦科祖傳驗方“何氏安胎飲”(黨參、炒白術、苧麻根、生白芍、菟絲子、杜仲、黃芩、阿膠珠、桑寄生、淮山藥、旱蓮草、炙甘草)補腎健脾安胎，輔以當歸、赤芍、川芎等，取其“止血不留瘀，祛瘀不傷正”之功，患者服用一周后血漿D-二聚體由740 μg/L下調至480 μg/L。史松瑤[30]等治療ACA(+)先兆流產患者36例，運用補腎健脾, 化瘀安胎的中藥口服3個月，抗心磷脂抗體轉陰24例，有效率約86%。張碩[31]的動物實驗將血瘀型孕鼠模型分為中藥低、中、高劑量組和阿司匹林組區別治療11天，中藥組治以補腎益氣活血，采用金志春教授經驗方(菟絲子、補骨脂、枸杞子、熟地黃、山藥、山茱萸、白芍、當歸、川芎、益母草、黨參、黃芪)，實驗結果顯示中藥高劑量組血清VEGF水平(106.00±6.43)pg/mL顯著升高,阿司匹林組(68.27±4.73)pg/mL，s Flt-1水平(2.46±0.35)ng/mL顯著降低,阿司匹林組(4.69±0.63)ng/mL，由此佐證補腎調和氣血法中藥可通過提高VEGF、降低s Flt-1水平，促進子宮螺旋動脈重鑄，改善宮腔血流灌注，達成良好妊娠結局。

4 中西醫結合治療

近年來，抗凝西藥聯合中藥治療PTS所致復發性流產的應用，憑借危險性相對較低、直接針對病理過程奏效的獨特優勢逐漸展開。韓寧等[32]將126例血栓前狀態的RSA患者分為兩組，觀察組采用低分子肝素聯合固腎安胎丸治療，對照組單純使用LMWH，治療后兩組FIB、D-D、PAI-1指標均有改善，觀察組總有效率87.3%顯著高于對照組73.0%。Li[33]等將9項試驗(861名婦女)納入Meta分析，比較中藥(壽胎丸、補腎安胎丸及加味方劑)與其他藥物(抗宮縮藥物、補充人絨毛膜促性腺激素、孕酮或地屈孕酮、支持性補充劑)的有效性，結果顯示中西藥聯合的持續妊娠率和活產率優于其他藥物。馮曉玲將URSA患者分為補腎活血方聯合地屈孕酮的治療組與單用地屈孕酮的對照組相比施行相關臨床研究[34-35]，發現治療組治療后外周血中 IL-12、IL-1β、IL-23和IFN-γ含量均明顯低于對照組治療后的水平，由此證明中西醫聯合用藥能更好改善臨床妊娠結局。然而，阿司匹林等抗凝藥物在臨床應用中尚存在一定風險，相關動物試驗[36]中使用300 mg/kg阿司匹林嚴重影響了胎鼠的發育，造成了胎鼠體質量、身長的減少及大量畸形的出現，這可能是由于高劑量ASA可以抑制前列腺素的分泌，影響下丘腦-垂體軸，從而影響胎鼠的發育。Greer和Nelson Piercy[37]的一項重要回顧表明，產前出血事件在產前低分子肝素治療的患者中更為常見。因此，臨床在對早孕期RSA患者應用抗凝西藥在種類選擇和劑量把控方面仍需謹慎決定。

5 不足與展望

大量研究表明，持續性高凝狀態導致的血栓形成即血栓前狀態被認為是RSA的重要病因之一，早期診治PTS對于RSA患者計劃妊娠、改善妊娠結局、減少孕期并發癥有重要意義。治療上，現代醫學的抗凝及免疫相關性治療正處于初步研究階段，尚無明確的診療規范，所涉及藥物的安全性和有效性存在不確定因素，治療中常出現出血、骨密度降低、局部過敏反應等不良反應。祖國傳統醫學浩如煙海，歷代文獻為我們提供了豐富的理論及經驗，多例臨床觀察顯示中醫藥治療有效提高成功妊娠率，表明孕前孕后分期論治療效突出，具有獨特優勢，且副作用較小，成本較低，易被患者接受，應用抗凝劑加以干預療效更佳。然而中醫界對于PTS 導致的RSA缺乏統一的病因病機、辨證分型、用藥規律，這需要我們開展大樣本的系統性臨床研究以作進一步發掘探索，為RSA的防治提供新思路、新方法。