手性藥物拆分技術研究

王紅磊，許 坤

（安徽德信佳生物醫藥有限公司，安徽阜陽 236600）

手性分子在化學中普遍存在，在生命體內代謝過程中起到了重要的作用，人體中的氨基酸、糖、多肽等都含有手性基團，手性現象可謂無處不在。手性藥物作為醫藥行業最前沿的技術領域，近年來備受科研工作者的關注。2001年的諾貝爾化學獎授予了美國化學家諾爾斯博士、沙普利斯教授和日本化學家野依良治教授，以表彰他們在手性催化合成方面的突出貢獻。手性分子像人的左手和右手的關系一樣，極度相似，但是又存在差異性，化學上將一對手性分子稱之為對映異構體。對于手性藥物而言，一個異構體呈現出良好的藥效，另一個對應異構體可能沒有任何藥效，也有可能存在毒副作用，因此，在手性藥物中，手性合成和手性拆分技術對于整個手性藥物的發展和人類生命健康而言至關重要[1]。

目前，手性藥物的制備主要通過以下三種基本方法[2]：①手性源合成法，該方法是以天然存在的手性物質為起始原料進行手性藥物的合成，比如，天然存在的L-蘋果酸，L-酒石酸等物質，該類物質可以從天然產物中進行提取得到；②不對稱合成法，該方法是在不具有手性基團的分子上通過化學合成法進行手性基團的構建，目前應用最多的方法是手性氧化和手性還原，比如雙鍵的手性環氧化合成，酮的手性不對稱還原得到手性醇等；③消旋體拆分法，該方法是將手性拆分試劑加入消旋體藥物中，通過手性拆分試劑和手性藥物成鹽的方法將消旋體進行分離的方法，該拆分方法操作簡單，工業化程度高，具備較高的拆分效率和較高的經濟效益。本文重點對手性拆分在藥物拆分方面的技術進行探討。

1 結晶拆分法

結晶拆分法是一種傳統的拆分方法，該方法是利用消旋體在溶劑中不同的物理化學性質進行結晶分離的方法，這是一種機械法分離消旋體的方法，一般對映體在結晶過程中晶體會表現出明顯的區別，容易分離。本方法不需要加入手性拆分試劑和手性誘導試劑，是手性拆分技術中重要的一種拆分方法。結晶拆分法具有較高的經濟效益，在藥物合成方面也有廣泛的應用，但是，結晶拆分法對對映體的物理化學性質有較高的要求，并不是每個藥物都能采用該方法進行拆分，并且通過該方法拆分的手性物質的手性純度低，需要多次結晶才能達到藥物質量標準。

2 化學拆分法

化學拆分法是目前應用最廣泛的拆分方法，該方法是利用手性拆分試劑與消旋體進行化學反應，生成的產物在溶劑中存在不同的物理化學性質而進行分離。該方法主要利用的是化學成鹽法拆分，如果消旋體中含有堿性基團，就需要加入手性酸類拆分試劑，比如手性樟腦磺酸、手性蘋果酸、手性酒石酸、手性扁桃酸、手性檸檬酸、手性對羥基苯甘氨酸等，如果消旋體中含有酸性基團，就需要加入手性堿類拆分劑，比如手性馬錢子堿、手性麻黃堿、手性苯乙胺等。例如治療抑郁癥藥物氨氯地平中存在一個手性基團，目前該藥物主要通過拆分消旋體氨氯地平堿得到手性氨氯地平，通過加入手性酒石酸與氨氯地平堿成鹽，由于手性酒石酸與其中一個手性對映體成鹽后在溶劑中不溶或者溶解度很小，另一個手性對映體與手性酒石酸成鹽后在溶劑中具有較好的溶解度，然后進行固液分離，達到手性拆分的目的。目前，該方法在工業上具有極為廣泛的應用，拆分成本低，操作簡便，具備工業化生產的條件，并且拆分效果好，手性純度較高。

3 動力學拆分

動力學拆分法是將一對對映體在手性誘導劑作用下，進行對映體消旋生成非對映體的過程，得到單一的手性物質。該方法的原理是手性誘導拆分劑與對映體進行反應，利用反應動力學上的差異性，手性誘導拆分劑首先與其中一個對映體反應，構型翻轉得到對映體，從而得到單一的手性物質。該方法的技術難度較大，手性誘導試劑篩選較為困難，理論上該方法收率100%，原子利用率100%，但是受反應底物和手性拆分劑的影響，很難達到理想收率。該方法的核心技術是利用化學法和生物酶催化法進行的底物原位消旋技術，化學法主要是利用金屬釕作為催化劑，金屬與底物的配位反應，過渡金屬與底物進行的絡合反應，進行原位消旋，定向生成手性物質，這種金屬化學動力學拆分法已經取得了較好的拆分效果，但是目前在工業上手性藥物的拆分方面并沒有廣泛應用。

4 生物酶法拆分技術

生物酶拆分是一種近些年發展起來的一種新型拆分技術，目前也有較為成熟的生物酶發酵合成藥物的技術和拆分技 術[3]，慢粒白血病藥物伊馬替尼目前可以采用生物酶催化發酵技術直接得到高化學純度和光學純度的產品。生物酶拆分技術是利用生物酶活性中心中不對稱的結構，這種不對稱的結構能特異性地識別消旋體，這種生物酶識別對映體后能誘導底物進行原位消旋，特異性地生成單一手性產物。這種生物酶拆分技術主要應用在天然手性氨基酸方面，并且對手性氨基酸具有較高的收率和立體選擇性，尤其是人體必需的20中氨基酸的手性動力學拆分效果非常好，目前，多數天然手性氨基酸的合成主要是由生物酶催化合，并在工業生產和藥物合成中有著極為廣泛的應用，而且，由于生物酶無毒、無害、無污染，屬于環境友好型手性拆分劑，隨著生物醫藥行業的不斷發展，生物酶在手性藥物合成和拆分中起著越來越重要的作用。

5 生物膜拆分技術

生物膜拆分技術是利用生物膜上的載體對消旋體進行選擇性滲透實現的，消旋體在滲透壓或者外力作用下通過滲透膜，滲透膜上的載體能對消旋體進行特異性選擇，將其中一個對映體透過生物膜，從而達到手性拆分的效果。生物膜一般分為選擇性吸附膜和選擇性擴散膜，選擇性擴散膜不具有手性載體，主要是利用其高度不對稱的空間結構實現對手性物質的區分和拆分，而吸附膜上鑲嵌著手性載體，能對消旋體進行手性物質的識別和拆分，選擇性地通過膜從而達到拆分的目的。例如，DNA是一種雙螺旋結構，具有高度不對稱的空間結構，可以拆分手性物質，尤其是對氨基酸的拆分效果最好。

6 其他拆分技術

近年來，隨著科研工作者對手性藥物拆分技術的不斷研究，開發出了多種新型拆分技術，例如分子印跡技術[4]，該技術是將各種生物大分子從凝膠轉移到一種固定基質上的過程；高效液相色譜拆分法是利用制備液相，采用手性柱進行消旋體的拆分；萃取拆分技術是利用手性試劑將外消旋化合物的兩個對映體選擇性地從一個液相萃取到另一個與之不相溶的液相中，且要求兩互相接觸的液相至少有一相要有旋光性。這些新型拆分技術也取得了一定的突破，目前也有成功的案例，但是到工業化生產應用還存在較大的距離。

7 結語

綜上所述，手性拆分技術在藥物合成中應用廣泛，對傳統手性藥物拆分的方法進行了論述，結晶拆分法和化學拆分法在手性藥物拆分中占據重要比例，生物酶拆分技術是一種新型的手性拆分技術，經過多年的發展已經成為一種重要的拆分方法。生物膜拆分、分子印跡拆分技術、萃取拆分技術和高效液相色譜拆分等新型拆分技術發展，為將來手性藥物的拆分提供了更好的方法。