多系統萎縮

于治華

(中國醫科大學附屬第四醫院神經內科，沈陽 110032)

多系統萎縮(MSA)是1969年首次被提出，歷史上對這一疾病曾經有多種不同的命名：紋狀體黑質變性、橄欖-橋腦-小腦萎縮和Shy-Drager綜合征。目前認為MSA是一組成年期發病、散發性的神經系統變性疾病，臨床表現為不同程度的自主神經功能障礙、對左旋多巴類藥物反應不良的帕金森綜合癥、小腦共濟失調和錐體束癥狀等。由于在起病時累及這三個系統的先后不同，所以造成的臨床表現各不相同。但隨著疾病的發展，最終出現三個系統全部損害的病理和臨床表現。

MSA在高加索人、亞洲人和非洲人中均有發病，迄今為止，為數不多的相關流行病學研究顯示：MSA的患病率為1.9/10萬～4.9/10萬，年發病率為0.6/10萬，而＞50歲人群年發病率為3/10萬，但是由于MSA與帕金森病、散發晚發性共濟失調，以及單純自主神經障礙等運動障礙疾病鑒別困難，大多數MSA患者在生前沒有獲得正確的診斷，因此推測它可能具有更高的患病率，中國尚無完整的流行病資料。

MSA主要分為兩種臨床亞型，其中以帕金森綜合征為突出表現的臨床亞型稱為MSA-P型，以小腦性共濟失調為突出表現者稱為MSA-C型。

1 病因和發病機制

病因不清。目前認為MSA的發病機制可能有兩條途徑：一是原發性少突膠質細胞病變假說，即先出現以α-突觸核蛋白陽性包涵體為特征的少突膠質細胞變性，導致神經元髓鞘變性脫失，激活小膠質細胞，誘發氧化應激，進而導致神經元變性死亡；二是神經元本身α-突觸核蛋白異常聚集，造成神經元變性死亡。α-突觸共核蛋白異常聚集的原因尚未明確，可能與遺傳易感性和環境因素有關。

MSA患者很少有家族史，全基因組單核苷酸多態性關聯分析顯示，α-突觸核蛋白基因(SNCA)rs11931074、rs3857059和rs3822086位點多態性可增加MSA患病風險。其他候選基因包括：tau蛋白基因(MAPT)、Parkin基因等。環境因素的作用尚不十分明確，有研究提示職業、生活習慣(如有機溶劑、塑料單體和添加劑暴露、重金屬接觸、從事農業工作)可能增加MSA發病風險，但這些危險因素尚未完全證實。

在風險因素方面，來自北美洲的一個病例對照研究發現，有機溶劑、塑料單體和添加劑、殺蟲劑，以及金屬元素的職業暴露等，在MAS患者中特別常見。一項涵蓋歐洲的多中心病例對照研究也發現，從事農業生產者發生MAS的風險增加，但這些觀察結果并不能被復制。與健康對照者相比較，MSA患者的吸煙比例似乎較少(類似如帕金森病患者)，提示吸煙對突觸核蛋白病患者有神經保護作用。總體而言，目前還沒有發現單一的環境或職業因素，可明確修飾MAS的發病風險。

2 病理

MSA的神經病理改變見于中樞神經系統的多個部位，如紋狀體、黑質致密部、藍斑、小腦、腦橋核、下橄欖核及中間外側柱等。特征性病理改變是廣泛、密集分布的α-突觸核蛋白同性的神經膠原胞原包涵體分布密度與神經變性的程度及病程相關，在神經變性程度較嚴重的腦區，如殼、黑質、腦橋核、小腦普肯耶細胞、脊髓中間外側柱等密度較高，但無顯著神經變性的腦區亦可見到α-突觸核蛋白陽性的神經膠質胞質包涵體。在MSA患者腦實質還可見反應性膠質細胞增生、小膠質細胞活化、鐵質沉積及髓鞘變性等。依據神經膠質胞質包涵體(GCIs)的分布部位及神經元缺失程度進行MSA的病理分級，可量化評價GCIs的密度及神經變性程度。多系統萎縮患者的神經元亦可見α-突觸核蛋白聚集，分布于胞質、胞核及軸突。

MSA的神經膠質胞質包涵體(GCIs)提示最初的損害在白質，這種膠質細胞的慢性病變可能影響少突膠質細胞與軸索間的營養功能，導致繼發性神經元損傷，但這種包涵體代表原發性損傷抑或細胞損傷的非特異性繼發特征，目前尚不清楚。除了GCIs外，腦內還出現廣泛的髓鞘變性，在MSA發病經系統的多腦、腦橋核、過程中可能起重要作用。GCIs的成分復雜，包括α-突觸核蛋白、泛素、微管蛋白改變是廣14-3-3蛋白、tau蛋白和一些少突膠質細胞標志物。

3 臨床表現

成年期發病，50～60歲發病多見，男性發病率稍高，緩慢起病，逐漸進展。首發癥狀多為自主神經功能障礙、帕金森綜合征和小腦性共濟失調，少數患者也有以肌萎縮起病的。不論以何種神經系統的癥狀群起病，當疾病進一步進展都會出現兩個或多個系統的神經癥狀群。

3.1 自主神經功能障礙自主神經功能障礙往往是首發癥狀，也是最常見的癥狀之一。常見的臨床表現有：尿失禁、尿頻、尿急和尿潴留、男性勃起功能障礙、體位性低血壓、吞咽困難、瞳孔大小不等和Horner綜合征、哮喘、呼吸暫停和呼吸困難，嚴重時需氣管切開。斑紋和手涼是自主神經功能障礙所致，有特征性。男性最早出現的癥狀是勃起功能障礙，女性為尿失禁。

3.2 帕金森綜合征帕金森綜合征是MSA-P亞型的突出癥狀，也是其他亞型的常見癥狀之一。MSA的帕金森綜合征的特點是主要表現為運動遲緩，伴肌強直和震顫，雙側同時受累，但可輕重不同。抗膽堿能藥物可緩解部分癥狀，多數對左旋多巴(L-dopa)治療反應不佳，1/3患者有效，但維持時間不長，且易出現異動癥等不良反應。

3.3 小腦性共濟失調小腦性共濟失調是MSA-C亞型的突出癥狀，也是其他MSA亞型的常見癥狀之一。臨床表現為進行性步態和肢體共濟失調，從下肢開始，以下肢的表現為突出，并有明顯的構音障礙和眼球震顫等。檢查可發現下肢受累較重的小腦病損體征。當合并皮質脊髓束和錐體外系癥狀時常掩蓋小腦體征的發現。

3.4 其他20%的患者出現輕度認知功能損害。常見吞咽困難、發音障礙等癥狀。睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、睡眠結構異常和REM睡眠行為異常等。其他錐體外系癥狀：肌張力障礙、腭陣攣和肌陣攣皆可見，手和面部刺激敏感的肌陣攣是MSA的特征性表現。部分患者出現肌肉萎縮，后期出現肌張力增高、腱反射亢進和巴賓斯基征，視神經萎縮。少數有眼肌麻痹、眼球向上或向下凝視麻痹。

4 輔助檢查

4.1 直立傾斜試驗測量平臥位和直立位的血壓和心率，站立3 min內血壓較平臥時下降30/15 mmHg，且心率無明顯變化者為陽性(體位性低血壓)。

4.2 膀胱功能評價有助于早期發現神經源性膀胱功能障礙。尿動力學實驗可發現逼尿肌反射興奮性升高，尿道括約肌功能減退，疾病后期出現殘余尿增加。膀胱B超有助于膀胱排空障礙的診斷。

4.3 肛門括約肌肌電圖往往出現失神經改變，此項檢查正常有助于排除MSA。

4.4 123I-間碘芐胍(123I-MIBG)心肌顯像此檢查有助于區分自主神經功能障礙是交感神經節前或節后病變。帕金森患者心肌攝取123I-MIBG能力降低，而MSA患者交感神經節后纖維相對完整，無此改變。

4.5 影像學檢查磁共振(MRI)發現殼核、腦橋、小腦中腳和小腦等有明顯菱縮，第四腦室、腦橋小腦腳池擴大。高場強(1.5 T以上)MRI的T2加權像可見殼核背外側緣條帶狀弧形高信號、腦橋基底部“十字征”和小腦中腳高信號。18F-脫氧葡萄糖PET顯示紋狀體或腦干低代謝。

5 診斷

根據成年期緩慢起病、無家族史、臨床表現為逐漸進展的自主神經功能障礙、帕金森綜合征和小腦性共濟失調等癥狀及體征，應考慮本病。臨床診斷可參照2008年修訂的Gilman診斷標準。

5.1 很可能的M S A成年起病(＞30歲)、散發、進行性發展，同時具有以下表現。①自主神經功能障礙：尿失禁伴男性勃起功能障礙，或體位性低血壓(站立3 min內血壓較平臥時下降≥30/15 mmHg)。②下列兩項之一：a.對左旋多巴類藥物反應不良的帕金森綜合征，如運動遲緩，伴強直、震顫或姿勢反射障礙。b.小腦功能障礙：步態共濟失調，伴小腦性構音障礙、肢體共濟失調或小腦性眼動障礙。

5.2 可能的MSA成年起病(＞30歲)、散發、進行性發展，同時具有以下表現。

①下列兩項之一：a.帕金森綜合征：運動遲緩，伴強直、震顫或姿勢反射障礙。b.小腦功能障礙：步態共濟失調，伴小腦性構音障礙、肢體共濟失調或小腦性眼動障礙。

②至少有1項提示自主神經功能障礙的表現：無其他原因解釋的尿急、尿頻或膀胱排空障男性勃起功能障礙，或體位性低血壓(但未達很可能MSA標準)。

③至少有1項下列表現：a.可能的MSA-P或MSA-C：巴氏征陽性，伴腱反射活躍，喘鳴。b.可能的MSA-P：進展迅速的帕金森綜合征；對左旋多巴類藥物反應不良；運動癥狀之后3年內出現姿勢反射障礙；步態共濟失調、小腦性構音障礙、肢體共濟失調或小腦性眼動障礙；運動癥狀之后5年內出現吞咽困難；MRI顯示殼核、小腦腦橋腳、腦橋或小腦萎縮；FDG-PET顯示殼核、腦干或小腦低代謝。c.可能的MSA-C：帕金森綜合征(運動遲緩和強直)；MRI顯示殼核、小腦腦橋腳、腦橋萎縮；FDGPET顯示殼核低代謝；SPECT或PET顯示黑質紋狀體突觸前多巴胺能纖維失神經改變。

6 治療

目前尚無特異性治療方法，主要是針對自主神經障礙和帕金森綜合征進行對癥治療。

6.1 體位性低血壓首選非藥物治療，如彈力襪、高鹽飲食、夜間抬高床頭等。無效可選用藥物治療：①血管α受體激動劑鹽酸米多君，能迅速升高血壓(30～60 min)，2.5 mg/次，2～3次/d，最大劑量是40 mg/d，忌睡前服用，以免臥位高血壓；②9-α氟氫可的松：可口服，0.1～0.6 mg/d，也有改善低血壓的效應；③另外有麻黃堿、非甾體抗炎藥如吲哚美辛等。然而鑒于后兩類藥物副作用較多，不推薦用于MSA患者的體位性低血壓的常規治療。

6.2 泌尿功能障礙曲司氯銨20 mg/次，2次/d；奧昔布寧2.5～5 mg/次，2～3次/d；托特羅定2 mg/次，2次/d，能改善早期出現的逼尿肌痙攣癥狀。

6.3 帕金森綜合征美多巴對少數患者有效，多巴胺受體激動劑無顯著療效；帕羅西汀可能有助于改善患者的運動功能；雙側丘腦底核高頻刺激對少數MSA-P亞型患者可能有效。

6.4 其他肌張力障礙可選用肉毒桿菌毒素。

7 預后

MSA的患者多數預后不良。從首發癥狀進展到合并運動障礙(錐體系、錐體外系和小腦性運動障礙)和自主神經系統功能障礙的平均時間為2年；從發病到需要協助行走、輪椅、臥床不起和死亡的平均間隔時間各自為3年、5年、8年和9年。