視神經脊髓炎

楊艷

(中國醫科大學附屬第四醫院神經內科，沈陽 110032)

視神經脊髓炎(NMO)是免疫介導的視神經與脊髓同時或相繼受累的急性或亞急性脫髓鞘病變。該病由Devic于1894年首次描述，其臨床特征為急性或亞急性起病的單眼或雙眼失明，在其前或其后數日或數周伴發橫貫性或上升性脊髓炎，后來本病被稱為Devic病或Devic綜合征。視神經脊髓炎在中國、日本等亞洲人群中的中樞神經系統脫髓鞘病中較多見，在西方國家比例較少見。

1 病因及發病機制

NMO病因及發病機制尚不清楚。AQP4是中樞神經系統主要的水通道蛋白，位于星形膠質細胞的足突上，AQP4是NMO-IgG的主要目標，這解釋了NMO的病灶主要位于視神經及脊髓。AQP4抗體通過血腦屏障中可通過的部分進入中樞神經系統，立即遇到星形膠質細胞并導致細胞依賴的細胞毒性反應，星形膠質細胞足突被NMO-IgG和補體降解，繼而活化的巨噬細胞、嗜酸性粒細胞及中性粒細胞一起產生細胞因子、氧自由基等造成血管和實質損傷，最終導致包括軸索和少突膠質細胞在內的白質和灰質的損傷。家族性NMO病例少見，在所有確診NMO中少于3%。

2 病理生理

NMO病變主要累及視神經、視交叉和脊髓(胸段與頸段)。其病理改變與NMO患者的生存期有關。

2.1 脊髓病理

2.1.1 大體病理 一般多個脊髓節段受累，通常可從胸髓波及至頸髓或腰髓。早期致死性病例可見脊髓發生腫脹和軟化；生存期較長的患者，脊髓可發生皺縮。

2.1.2 顯微鏡下病理 脊髓腫脹軟化部位鏡下可見病變累及脊髓灰質和白質，壞死組織呈灶狀或融合成片狀，可見小的囊腔形成，軸索和神經細胞丟失，中性粒細胞浸潤，毛細血管增生，可見血管周圍淋巴細胞袖套樣浸潤；其他部位的脊髓可見散在或融合成片的脫髓鞘改變。脊髓皺縮部位可見空腔形成，間質明顯增生，上行及下行神經纖維束Wallerian變性。

2.2 視神經病理視神經炎癥包括淋巴細胞、巨噬細胞、單核細胞浸潤，及血管炎癥。長時間后可見壞死及空洞形成，血管內皮細胞增殖，神經膠質細胞增生或損失，視神經及視交叉脫髓鞘。逆行性軸索損傷導致視網膜神經纖維層丟失。

部分NMO患者中樞神經系統的其他部位，如腦干、腦室周圍、半卵圓中心白質等可出現類似經典多發性硬化(MS)樣的脫髓鞘病灶。

3 臨床表現

任何年齡均可發病，平均年齡39歲，女性發病率高于男性。

單側或雙側視神經炎(ON)以及急性脊髓炎是本病主要表現，其初期可為單純的視神經炎或脊髓炎，亦可兩者同時出現，但多數先后出現，間隔時間不定。

視神經炎可單眼、雙眼間隔或同時發病。多起病急，進展快，視力下降可至失明，伴眶內疼痛，眼球運動或按壓時明顯。眼底可見視神經乳頭水腫，晚期可見視神經萎縮，多遺留顯著視力障礙。

脊髓炎可為橫貫性或播散性，癥狀常在幾天內加重或達到高峰，表現為雙下肢癱換、雙側感覺障礙和尿潴留，且程度較重。累及腦干時可出現眩暈、眼震、復視、頑固性呃逆和嘔吐、飲水嗆咳和吞咽困難。根性神經痛、痛性肌痙攣和Lhermitte sign也較為常見。

部分NMO患者可伴有其他自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、混合結締組織病、重癥肌無力、甲狀腺功能亢進、橋本甲狀腺炎、結節性多動脈炎等，血清亦可檢出抗核抗體、抗SSA/SSB 抗體、抗心磷脂抗體等。

經典Devic病為單時相病程，在西方多見。80%～90%的NMO患者呈現反復發作病程，稱為復發型 NMO，常見于亞洲人群。此外，有一些發病機制與NMO類似的非特異性炎性脫髓鞘病，其NMO-IgG陽性率亦較高。Wingerchuk將其歸納并提出了視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSDs)的概念，包括：NMO；亞洲類型的視神經脊髓型多發性硬化；視神經炎或長節段橫貫性脊髓炎合并自身免疫性疾病；視神經炎或脊髓炎合并NMO特征的顱內病灶(下丘腦、胼胝體、腦室周邊及腦干)。

4 輔助檢查

4.1 腦脊液(CSF)檢查細胞數增多顯著，約1/3的單相病程及復發型患者MNC＞106/L；復發型患者CSF蛋白增高明顯，腦脊液蛋白電泳可檢出寡克隆區帶，但檢出率較MS低。

4.2 血清NMO-lgG(AQP4抗體)NMO血清AQP4抗體多為陽性，MS多為陰性，為鑒別NMO與MS的依據之一。血清NMO-IgG是NMO相對特異性自身抗體標志物，其強陽性提示疾病復發可能性較大。細胞轉染間接免疫熒光法檢測NMOIgG的靈敏度和特異性較高。

4.3 MRI檢查NMO患者脊髓MRI的特征性表現為脊髓長節段炎性脫髓鞘病灶，連續長度一般≥3個椎體節段，軸位像上病灶多位干脊髓中央，累及大部分灰質和部分白質。病灶主要見于頸段、胸段，急性期病灶處脊髓腫脹，嚴重者可見空洞樣改變，增強掃描后病灶可強化。頸段病灶可向上延伸至延髓下部，恢復期病變處脊髓可萎縮。視神經MRI提示受累視神經腫脹增粗，T2加權像呈“軌道樣”高信號。增強掃描可見受累視神經有小條狀強化表現。超過半數患者最初腦 MRI檢查正常，隨病程進展，復查MRI可發現腦內脫髓鞘病灶，多位于皮質下區、下丘腦、丘腦、三腦室、四腦室周圍、大腦腳等部位，這些病灶不符合MS的影像診斷標準。

4.4 視覺誘發電位(VEP)多數患者有 VEP 異常，主要表現為P100潛時延長、波幅降低或P100引不出。部分患者可發現亞臨床病灶。

4.5 血清自身抗體約40%～60%的NMO患者可伴有其他自身免疫疾病抗體陽性。如抗核抗體、抗SSA/SSB抗體、抗心磷脂抗體，甲狀腺相關抗體，乙酰膽堿受體抗體等。

5 診斷

根據同時或相繼發生的視神經炎、急性橫貫性或播散性脊髓炎的臨床表現，結合腦和脊髓MRI以及NMO-IgG血清學檢測結果可作出臨床診斷。目前國內外普遍采用2006年Wingerchuk修訂的NMO診斷標準。①必要條件；視神經炎、急性脊髓炎。②支持條件：脊髓MRI異常病灶≥3個椎體節段；頭顱MRI不符合MS診斷標準；血清NMOIgG陽性。具備全部必要條件和支持條件中的2條，即可診斷NMO。

6 治療

視神經脊髓炎的治療包括急性發作期治療、緩解期治療和對癥治療。

6.1 急性發作期治療首選大劑量甲潑尼龍沖擊療法，能加速NMO病情緩解。從1 g/d開始，靜脈滴注3～4 h，共3 d，劑量階梯梯依次減半。甲潑尼龍停用后改為口服潑尼松1 mg/(kg·d)，逐漸減量。對激素依賴性患者，激素減量過程要慢，每周減5 mg，至維待量15～20 mg/d，小劑量激素維持時間應較MS長一些。對甲潑尼龍沖擊療法反應差的患者，應用血漿置換療法可能有一定效果。一般建議置換3～5次，用血漿2～3 L/次，多數置換1～2次后見效。無血漿置換條件者，使用靜脈滴注免疫球蛋日(IVIG)可能有效，用量為0.4 g/(kg·d)，靜脈滴注，一般連續用5 d為1個療程。對合并其他自身免疫疾病的患者，可選擇激索聯合其他免疫抑制劑如環磷酰胺治療。

6.2 緩解期治療主要通過抑制免疫達到降低復發率，延緩殘疾累積的目的，需長期治療。一線藥物方案包括硫唑嘌呤聯用潑尼松或者利妥昔單抗。二線藥物可選用環磷酰胺、嗎替麥考酚酯(MMF)等。定期使用IVIG或間斷血漿交換也可用于NMO治療。

硫唑嘌呤：按2～3 mg/(kg·d)單用或聯合口服小劑量潑尼松。通常在硫唑嘌呤起效后(2～3個月)將潑尼松漸減量。用藥期間需嚴密監測血常規及肝、腎功能。

利妥普單抗：一種針對B細胞表面CD20的單克降抗體。用法：1 000 mg/次靜脈滴注，共用2次(間隔2周)為1個療程，或按體表面積375 mg/m2靜脈滴注，每周1次，連用4周為1個療程，間隔6～9個月可進行第2個療程的治療。每次靜脈滴注前1 h使用止痛藥(如對乙酰氨基酚)和抗過敏藥(如苯海拉明)，可減少輸注相關不良反應的發生并降低其程度。

嗎替麥考酚酯：又稱霉酚酸酯，其活性產物是霉酚酸，后者是高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，可抑制鳥嘌吟核苷酸的經典合成途徑，對淋巴細胞具有高度選擇作用。通常1～3 g/d，分2次口服，單用或聯合口服小劑量潑尼松，其不良反應主要為胃腸道癥狀、骨髓抑制和機會性感染。

環磷酰胺：對降低年復發率可能有效，按7～25 mg/kg 靜脈滴注，每月1次，共用6個月。可同時靜脈滴注美司鈉，以預防出血性膀胱炎。用藥期間需監測血常規，肝腎功能。

米托蒽醌：每月12 mg/m2，共6個月，之后每3個月12 mg/m2，共9個月。

7 對癥及康復治療

通過支持治療，可以使患者的功能障礙得到改善并提高其生活質量。目前，尚無專門針對NMO的對癥支持治療相關研究發表，大多數治療經驗均來自對MS的治療。

核桃是大荔縣主要經濟樹種之一，具有較高的經濟價值和生態效益，核桃除了核桃仁有食用價值外，其干、根、枝、葉、青皮都有一定的利用價值。核桃種植具有易管理，投資小，見效快，銷路好，效益高等特點，是群眾致富奔小康的一條好門路。

痛性痙攣：可應用卡馬西平、加巴噴汀、巴氯芬等藥物。對比較劇烈的三叉神經痛、神經痛，還可應用普瑞巴林。

慢性疼痛、感覺異常等：可用阿米替林、選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、去甲腎上腺素能和特異性5羥色胺能抗抑郁劑(NaSSA)、普瑞巴林等藥物。

抑郁、焦慮：可應用選擇性5羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)、SNRI、NaSSA類藥物以及心理輔導治療。

乏力、疲勞：可用莫達非尼、金剛烷胺。

震顫：可應用鹽酸苯海索、鹽酸阿羅洛爾等藥物。

膀胱直腸功能障礙：尿失禁可選用丙咪嗪、奧昔布寧、哌唑嗪等；尿潴留應間歇導尿，便秘可用緩瀉藥，重者可灌腸。

認知障礙：可應用膽堿酯酶抑制劑等。

行走困難：可用中樞性鉀通道拮抗劑。

下肢痙攣性肌張力增高：可用巴氯芬口服，重者可椎管內給藥，也可用肉毒毒素A。

肢體功能訓練：在應用大劑量糖皮質醇激素時，不應過多活動，以免加重骨質疏松及股骨頭負重。當減量到小劑量口服時，可鼓勵活動，進行相應的康復訓練。

8 預后

視神經脊髓炎尚無法完全治愈，但通過及時規律的治療，可以減輕癥狀，有效控利疾病，防止神經功能險礙進一步加重，并減少疾病復發。該病為高復發、高致殘性疾病，如未能有效、規律進行治療，約60%患者可在1年以內復發，90%患者在3年內復發，如果疾病反復多次發作，可能導致嚴重的視力避礙、肢體功能障礙或大小便障礙等后遺癥。