不寧腿綜合征

劉艷萍

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110032)

不寧腿綜合征(RLS)也稱為不安腿綜合征，是一種主要累及腿部的常見的感覺運(yùn)動(dòng)障礙性疾病?；颊咴谝归g睡眠或安靜時(shí)出現(xiàn)雙小腿難以名狀的不適感，迫使捶打、活動(dòng)雙腿或下床走動(dòng)才能緩解癥狀。本病最早由英國(guó)卓越的解剖學(xué)家和著名醫(yī)師Thomas Willis相繼用拉丁文于1672年和英文于1685年描述，不寧腿的拉丁文直譯意為下：肢不寧性焦慮，瑞典Ekbom在1945年稱為不寧腿或易應(yīng)激腿，1960年正式命名為不寧腿綜合征。RLS臨床上可分為特發(fā)性與癥狀性兩類，繼發(fā)性病例通常發(fā)病較晚。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，RLS是一種常見病，人群中RLS的患病率為1.2%～5%，RLS可以發(fā)生于任何年齡，以中年人多見，老年人患病率更高。尿毒癥和缺鐵性貧血患者的RLS患病率高達(dá)10%以上。由于RLS患者與公眾對(duì)本病缺乏了解，許多患者癥狀很重也未曾就醫(yī)，使醫(yī)師對(duì)此病的患病率估計(jì)偏低，有些醫(yī)師對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，常常將其歸因于失眠、痛性肌痙攣、關(guān)節(jié)炎及老年心理障礙等，導(dǎo)致誤診與漏診。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

遺傳因素：特發(fā)性RLS病因及發(fā)病機(jī)制迄今不明。25%～50%的特發(fā)性RLS患者有家族史，呈常染色體顯性遺傳，與CAG三核苷酸重復(fù)序列有關(guān)。

癥狀性RLS常繼發(fā)于某些疾?。孩偕窠?jīng)系統(tǒng)疾病諸如多發(fā)性神經(jīng)病，特別是糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病以及帕金森病、腰骶神經(jīng)根病、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化和脊髓病等。②內(nèi)科疾病諸如貧血，特別是缺鐵性和葉酸缺乏性貧血，以及尿毒癥、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、巨球蛋白血癥、周圍血管病、甲狀腺功能減退、慢性阻塞性肺疾病、下肢靜脈曲張和血栓形成、胃部分切除術(shù)后等；RLS常為尿毒癥、糖尿病、維生素缺乏及多種癌癥引起的周圍神經(jīng)病的并發(fā)癥；病理研究發(fā)現(xiàn)，RLS患者周圍神經(jīng)軸索輕度萎縮，提示感覺傳入通路病變?cè)赗LS發(fā)病中起重要作用。③藥物如三環(huán)類抗抑郁劑、巴比妥類、吩噻嗪類、鋰劑、鈣通道拮抗劑、H2受體阻滯劑，以及鎮(zhèn)靜藥或麻醉藥戒斷等。

多巴胺代謝障礙：該病的發(fā)病機(jī)制不清，可能與缺鐵性貧血、葉酸及維生系B12缺乏等有關(guān)。鐵離子是酪氨酸羥化酶輔基和多巴胺D2受體的輔助因子，鐵缺乏可影響多巴胺的產(chǎn)生與作用，美多巴和多巴胺受體激動(dòng)劑能明顯緩解癥狀；相反，多巴胺受體拮抗劑、抗精神病藥可引起RLS。

妊娠及其他因素：妊娠婦女、新近分娩婦女容易罹患RLS。此外，在寒冷環(huán)境工作，焦慮及抑郁等均可能與本病有一定的關(guān)系。

2 臨床表現(xiàn)

患者在夜間睡眠或安靜時(shí)出現(xiàn)雙小腿難以名狀的異常感覺，午夜與凌晨3點(diǎn)為發(fā)作高峰，早晨和工作緊張時(shí)很少出現(xiàn)。典型主訴雙小腿肌肉深部或骨頭內(nèi)非疼痛性不適感，也可為酸脹感、燒灼感、蠕動(dòng)感、蟻?zhàn)吒?、緊箍感和撕裂感等，偶主訴疼痛；腓腸肌明顯，偶發(fā)于大腿和足部。通常持續(xù)數(shù)秒鐘或1 min，反復(fù)發(fā)生，難以忍受，表現(xiàn)強(qiáng)迫性動(dòng)作和不安，捶打、按摩患肢可奏效，下床不停地走動(dòng)可暫時(shí)減輕，但最終無法控制?？梢鹑胨щy或早醒，嚴(yán)重者輾轉(zhuǎn)反側(cè)，許多患者由于夜間睡眠剝奪出現(xiàn)日間困倦或嗜睡。

睡眠周期性肢動(dòng)(PLMS)常見，至少出現(xiàn)于80%的RLS患者。PLMS是RLS最重要的不自主運(yùn)動(dòng)，表現(xiàn)睡眠中不停地翻身和移動(dòng)下肢，一側(cè)或兩側(cè)下肢周期性反復(fù)刻板的不自主運(yùn)動(dòng)，典型呈大趾節(jié)律性背伸與踝部背屈，類似Babinski征。82%～100%的RLS患者多導(dǎo)睡眠圖(PSG)睡眠周期性肢動(dòng)指數(shù)(PLMSI)＞5次(指整個(gè)睡眠中每小時(shí)的肢動(dòng)次數(shù))，成人覺醒時(shí)周期性肢動(dòng)(PLMW)＞15次/h，對(duì)RLS具有高度鑒別作用。

病程常為慢性和進(jìn)展性，可長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年，可有明顯波動(dòng)，多為良性經(jīng)過。特發(fā)性RLS隨年齡增長(zhǎng)，病情可加重或出現(xiàn)緩解-復(fù)發(fā)，有時(shí)病情可受氣候影響，溫暖季節(jié)易加重。神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常，偶可發(fā)現(xiàn)糖尿病性或尿毒癥性周圍神經(jīng)病等。有些女性患者妊娠分娩后癥狀消失。缺鐵性貧血是RLS最重要的誘因，治療缺鐵?？筛纳芌LS癥狀或患者對(duì)RLS其他藥物的反應(yīng)；缺鐵性貧血患者預(yù)后好，腫瘤所致者預(yù)后不佳。

不寧腹可能是RLS的一個(gè)變異型，由于局限于腹壁的強(qiáng)烈的活動(dòng)意愿使人入睡困難或睡眠持續(xù)困難，活動(dòng)可能緩解。神經(jīng)系統(tǒng)檢查及影像學(xué)檢查均無異常。

本病尚無特異性實(shí)驗(yàn)室檢查。多導(dǎo)睡眠圖(PSG)有助于了解睡眠與RLS的關(guān)系；檢測(cè)血清鐵、鐵蛋白、葉酸、維生素B2、肌酐和促甲狀腺激素等對(duì)癥狀性RLS診斷有參考意義。

3 診斷

美國(guó)睡眠疾病學(xué)會(huì)(ASDA)于1990年提出RLS臨床診斷、病情及病程分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，以Walters為首的國(guó)際RLS研究組于1995年修訂了該標(biāo)準(zhǔn)，Allen等于2003年再次修訂，提出了四項(xiàng)基本診斷標(biāo)準(zhǔn)、三項(xiàng)支持性臨床特點(diǎn)及3項(xiàng)相關(guān)的臨床特點(diǎn)。RLS主要根據(jù)病史及臨床癥狀診斷，鑒別困難時(shí)試驗(yàn)性治療可能有一定的診斷價(jià)值。

3.1 國(guó)際RLS研究組修訂的RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.1.1 四項(xiàng)基本診斷標(biāo)準(zhǔn) ①被迫活動(dòng)下肢，通常伴下肢難以形容的感覺異常與不適(有時(shí)被迫活動(dòng)不伴感覺不適，有時(shí)除下肢以外上肢或身體其他部分也受牽累)，或者起因不適感。②休息或不活動(dòng)(例如躺或坐)時(shí)被迫活動(dòng)或出現(xiàn)感覺異?；蚣又亍＂弁ㄟ^活動(dòng)(如走動(dòng)或拉伸)能部分或完全減輕被迫活動(dòng)或感覺異常，且此緩解作用至少能持續(xù)到活動(dòng)結(jié)束。④被迫活動(dòng)或感覺異常在傍晚或夜間重于白天，或僅發(fā)生在傍晚或夜間(癥狀十分嚴(yán)重時(shí)，夜間加重可能不明顯，但先前曾有夜間加重的表現(xiàn))。

3.1.2 三項(xiàng)支持性臨床特點(diǎn) ①約50%的患者有陽性家族史。②幾乎所有患者使用多巴胺能藥物治療有效。③患者在睡眠中或醒來時(shí)出現(xiàn)睡眠周期性腿動(dòng)。

3.1.3 三項(xiàng)相關(guān)的臨床特點(diǎn) ①臨床病程多樣，輕癥患者呈波動(dòng)性，中重度患者中為慢性進(jìn)展性。②出現(xiàn)睡眠障礙，白天疲倦乏力。③除缺鐵、懷孕、終末期腎病等原發(fā)病外，查體和輔助檢查通常無異常。

3.2 美國(guó)睡眠疾病學(xué)會(huì)RLS臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(1990)

3.2.1 病情分級(jí) ①輕度：偶爾發(fā)生，對(duì)睡眠啟動(dòng)稍有影響，對(duì)患者生活影響不大。②中度：癥狀頻率每周2次以內(nèi)，入睡困難，睡眠中可能驚醒，白天也可出現(xiàn)癥狀。③重度：癥狀頻率每周3次以上，明顯影響睡眠，白天也有明顯癥狀。

3.2.2 病程分級(jí) ①急性：2周以內(nèi)。②亞急性：2周至3個(gè)月。③慢性：3個(gè)月以上。

4 治療

RLS 的治療包括一般治療及藥物治療。

4.1 一般治療改善睡眠衛(wèi)生習(xí)慣，建立規(guī)律的睡眠模式，避免接觸影響睡眠的因素，如乙醇、咖啡，進(jìn)行適度運(yùn)動(dòng)、松弛療法、按摩、生物電反饋等。繼發(fā)性RLS應(yīng)積極治療原發(fā)病，消除使癥狀加重的因素。

4.2 藥物治療

4.2.1 多巴胺受體激動(dòng)劑 非麥角類衍生物由于在安全性方面比麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑更可靠，通常作為優(yōu)先選擇。新型非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑包括普拉克索、羅匹尼羅，治療RLS療效明顯。

普拉克索是第二個(gè)獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)治療RLS藥物，選擇性作用于D3受體，0.25～0.75 mg/d可明顯減輕RLS感覺異常癥狀和改善睡眠，起始用小劑量0.125 mg常可減輕PLMS，因耐受性好，可快速增至最佳治療劑量。可出現(xiàn)惡心、嗜睡等輕度副作用。

羅匹尼羅為首個(gè)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療RLS，對(duì)D2受體有高選擇性，半衰期約6 h，睡前服用1.5～4 mg 可明顯改善RLS癥狀、減少PLMS及縮短入睡時(shí)間。

4.2.2 多巴胺類 70%～100%的特發(fā)性RLS患者有效，可改善夜間不適癥狀及睡眠質(zhì)量。每晚服美多芭62.5～125 mg可 有效控制癥狀。經(jīng)皮24 h貼劑羅替高汀臨床試驗(yàn)已初步顯示有效。

4.2.3 抗 癲癇 藥 如加巴噴丁800～1 800 mg可使50%～90%的RLS患者癥狀緩解，改善睡眠質(zhì)量，可作為RLS的二線用藥，副作用較輕微，如鎮(zhèn)靜、頭暈及共濟(jì)失調(diào)。

4.2.4 苯二氮草類 有一定的療效，對(duì)改善睡眠和周期性腿動(dòng)有益?？蛇x用氯硝西泮0.5～2.0 mg、替馬西泮30 mg、阿普唑侖0.4 mg等，睡眠前半小時(shí)服用。地西泮10 mg與巴氯芬20 mg睡眠時(shí)服，可減輕周期性腿動(dòng)導(dǎo)致的睡眠分離，對(duì)運(yùn)動(dòng)本身僅有輕微作用。

4.2.5 其他 丙咪嗪25 mg，睡前半小時(shí)服，可有效減少腿動(dòng)次數(shù)。長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意依賴性及停藥問題，老年人須慎用。硫酸亞鐵口服對(duì)部分患者有效，尤其缺鐵性貧血的患者。

4.3 藥物使用的注意事項(xiàng)

4.3.1 藥物導(dǎo)致癥狀加重現(xiàn)象 藥物雖緩解了夜間癥狀，但可使癥狀加重或蔓延至上肢或(和)面部，或使發(fā)病時(shí)間提前至白天。目前發(fā)現(xiàn)僅發(fā)生于L-DOPA及阿片樣特性的曲馬朵。

4.3.2 可能加重RLS的藥物 包括多巴胺受體阻滯抗精神病藥物、多巴胺受體阻滯胃腸道藥物如甲氧氯普胺、其他多巴胺受體阻滯藥、抗組胺藥、非處方安眠藥及感冒藥等，選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)可能加重特發(fā)性ALS的癥狀。

4.3.3 特殊人群 RLS癥狀可只在女性妊娠時(shí)發(fā)病，或于妊娠時(shí)癥狀加重，發(fā)生率高達(dá)25%；盡量避免藥物治療劑+葉酸；嚴(yán)重病例用阿片類羥考酮較安全；RLS癥或至少在妊娠前3月后用藥，輕型RLS用鐵劑+鎂劑+葉酸；嚴(yán)重病例用阿片類羥考酮較安全；RLS癥狀通常在分娩后立刻消失或好轉(zhuǎn)。

哺乳期用藥：阿片類羥考酮、可待因可能滲透進(jìn)乳汁較多，致新生兒鎮(zhèn)靜狀態(tài)和呼吸抑制；阿片類美沙酮入乳汁很少，較安全。苯二氮草類極少分泌至乳汁，但長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致嬰兒鎮(zhèn)靜狀態(tài)和吸吮無力。

兒童RLS癥狀可與成人不同，診斷依據(jù)是符合4個(gè)基本標(biāo)準(zhǔn)+能用自己的語言描述出腿的感覺；或符合4個(gè)基本標(biāo)準(zhǔn)+符合下面3條中的2條：在此年齡段的睡眠障礙；父母或同胞有明確的RLS；PLMS值＞5/h。兒童RLS臨床治療經(jīng)驗(yàn)顯示，對(duì)苯二氮草類、加巴噴丁、可樂定反應(yīng)與成人一致。

抑郁癥患者：許多抗抑郁藥可加重或引發(fā)RLS，RLS伴抑郁狀態(tài)可選安非他酮或曲唑酮。