非典型溶血性尿毒癥綜合征

1 病因和流行病學

aHUS的發病機制主要包括存在補體蛋白基因突變或補體蛋白抗體的易感個體，經觸發事件(如感染或妊娠)，引起補體替代途徑不可抑制的持續激活，從而導致膜攻擊復合物形成，進而導致腎臟內皮損傷、凝血級聯活化和腎小動脈微血栓形成，繼而引起微血管病性溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭等臨床表現。已知相關的致病基因包括補體旁路調節基因(如補體因子H、補體因子I或CD46)的功能喪失性突變，或效應基因的功能獲得性突變。在已知與aHUS相關的補體相關因子基因突變中，以補體因子H(CFH)基因突變最為常見，占所有突變的20%～30%；其他常見補體相關因子基因突變，包括CD46、補體因子I(CFI)、補體因子3(C3)、補體因子B(CFB)和血栓調節蛋白(THBD)等。相當一部分aHUS患者存在＞1種的補體蛋白基因突變。不過，由于該病的外顯率較低，攜帶與aHUS患者相同突變基因的家庭成員中出現疾病表現者不到一半。此外，8%～10%的aHUS患者中存在補體因子H的自身抗體。

aHUS患病率約為7/100萬。多數aHUS存在補體相關因子的基因突變，6%～10%的患者病因涉及補體蛋白抗體。患者可能同時存在基因突變和補體蛋白抗體。

2 臨床表現

典型的臨床表現包括微血管病性溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭三聯征。微血栓形成所導致的非免疫性紅細胞破壞，血紅蛋白水平常＜80 g/L，Coombs試驗陰性，外周血涂片可見紅細胞碎片；血小板計數下降通常＜50×109/L，但皮膚紫癜及活動性出血少見；急性腎功能損害的嚴重程度因人而異，部分患者需要透析支持，常伴血壓升高。20%～30%的患者存在aHUS家族史，約60%的患者成年起病。70%～80%的患者存在激活補體旁路途徑的誘因，如感染、妊娠等。

3 輔助檢查

微血管病性溶血性貧血：表現為貧血血紅蛋白(Hb)通常＜80 g/L，血小板減少＜150×109/L，通常低至40×109/L，血涂片見破碎紅細胞(比例可高達10%)，Coombs試驗陰性。

急性腎損傷相關檢查：腎臟受累的嚴重程度從血尿、蛋白尿到嚴重的腎衰竭(肌酐和尿素升高，伴少尿甚至無尿)。大多數患者尿液分析顯示異常形態紅細胞，偶爾可以看到紅細胞管型。

補體因子及自身抗體評估：初始補體檢查包括測定C3和補體因子4(C4)，表現為C3降低，C4偶有降低。因為補體蛋白的錯義突變通常導致功能受損而不影響補體蛋白水平，血漿C3、C4、CFB、CFH和CFI水平正常也不能排除補體介導HUS的診斷。其他補體檢查包括THBD、CFH、CFB和CHI的血漿水平，白細胞表達CD46，血清CHF和CHB抗體等。

補體基因篩查：對于存在陽性家族史、既往有HUS發作、出生后6～12個月內發病或在妊娠期或產后發病的患者以及病因不明、臨床病程較差的患者，應考慮篩查補體基因，應包括CFH、CD46、CFI、C3、CFB、THBD、MCP、CFHR1、CFHR5和DGKE。

病理診斷：腎臟是aHUS的主要受累器官。腎臟的基本病理改變是血栓性微血管病變，可累及腎小球、腎小動脈和腎間質。Habib等將HUS的病理表現分為3型。①腎皮質壞死型：可呈灶狀、多灶狀或彌漫分布，該型預后與壞死范圍有關。②腎小球病變為主型：腎小球內皮細胞彌漫增生、腫脹，微血栓形成，常遷延為終末固縮腎。③動脈病變為主型：小動脈血栓形成，內膜蔥皮狀增厚、管腔狹窄，腎小球病變輕微或伴缺血性病變，預后差。腎臟病理不是臨床診斷所必需的檢查。

4 診斷

經典三聯征(微血管病性溶血性貧血、血小板減少癥和急性腎功能衰竭)，不伴腹瀉病史，是診斷aHUS主要的臨床依據。多數患者補體C3降低，但是血漿C3、C4、CFB、CFH和CFI水平正常并不能排除aHUS，檢出補體蛋白相關基因突變及補體因子抗體有助于進一步明確診斷。

5 鑒別診斷

aHUS的鑒別診斷主要需要與其他血栓性微血管病鑒別診斷。

典型溶血尿毒綜合征：由產志賀毒素大腸埃希菌感染所致，主要累及＜5歲的兒童，但罕見于＜6個月者，半數發生于夏季(6～9月)。約90%的患者在HUS發生前5～10 d有腹痛、腹瀉、嘔吐等消化道癥狀。

血栓性血小板減少性紫癜：由先天性或獲得性血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)嚴重缺乏所致。臨床亦可表現為血栓性微血管病性溶血及血小板降低，常伴中樞神經系統癥狀，如癲癇、意識障礙、腦血管病等，腎臟受累相對輕，嚴重腎功能衰竭需要透析較少見，實驗室檢查示ADAMTS13活性異常低下。

6 治療

包括特異性治療和綜合治療。特異性治療包括阻斷補體活化途徑和血漿置換。

阻斷補體活化途徑：依庫珠單抗是人源化C5單克隆抗體，通過結合補體蛋白C5，阻斷其裂解，從而阻斷末端補體成分C5a和膜攻擊復合物C5b-9的生成，進而減少內皮損傷、血栓形成及后續的腎損傷。在不同的aHUS病例系列中，有效率高達90%，對補體蛋白遺傳缺陷及補體因子自身抗體導致的aHUS均有效，目前為aHUS患者的一線治療。對于疑診aHUS的患者，若條件具備，應在入院后48 h內盡快予以依庫珠單抗治療。依庫珠單抗的主要不良反應是危及生命的腦膜炎奈瑟菌感染，年發病率約為5%。其他常見感染包括肺炎鏈球菌和B型流感嗜血桿菌感染。因此在長期使用該藥的患者中，應當接種相應疫苗。

血漿置換治療：在依庫珠單抗應用于aHUS治療之前，血漿置換是aHUS的一線治療。可以幫助清除有缺陷的突變補體蛋白及自身抗體，并補充功能正常的補體蛋白，還可以使急性腎損傷患者避免容量超負荷及高血壓的風險。由于aHUS發展迅速并常導致不可逆腎功能損傷，且目前國內臨床應用依庫珠單抗存在實際困難，應盡早對所有疑似aHUS的患者開始經驗性血漿置換。約半數aHUS患者對血漿治療有反應，可獲得腎功能改善及血液學緩解。血漿治療的療效因受累補體成分而異，CFH基因突變或CFH抗體介導的aHUS效果較好，C3和THBD基因突變患者也可能獲益，而CFI基因突變、CD46缺陷患者療效較差。血漿置換的并發癥包括低血壓、導管相關性感染以及對血漿的全身性過敏反應等。

綜合治療主要是對癥治療，如針對嚴重貧血患者輸注紅細胞；有明顯出血傾向的患者，或臨床需進行有創操作的患者，輸注血小板支持治療；提供充足的營養支持，維持容量及電解質平衡；停用腎毒性藥物或與aHUS發病相關的藥物；適時予以透析支持和腎臟移植。

不同基因分型的患者移植后預后不同，CFH、CFI或C3基因突變的患者如果對血漿治療無反應和(或)存在復發疾病，則可能進展至ESRD，因為50%的移植腎會出現疾病復發，而疾病復發的移植腎90%會發生腎衰竭。相比之下，CD46基因突變患者或因CFH抗體致病的患者腎移植結局較好，但移植時需要不存在CFH自身抗體。建議所有HUS患者移植前進行補體基因分型檢查，以確定是否存在突變；對于復發高危患者應在腎移植同時予以包括血漿治療或依庫珠單抗的預防性治療。需要特別注意的是，活體親屬供腎時，需基因檢測證實供者不存在相同基因突變。

(下載網址：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7 659/201902/61d06b4916c348e0810ce1fceb844333.shtml)